在急性髓系白血病的精准医疗进程中，针对异柠檬酸脱氢酶2基因突变的首创性抑制剂，通过独特的诱导分化机制，为复发或难治性患者提供了区别于传统细胞毒化疗的全新治疗选择。恩西地平是一种口服的、强效、选择性突变型异柠檬酸脱氢酶2抑制剂。在正常细胞中，异柠檬酸脱氢酶2参与三羧酸循环和细胞抗氧化。当其发生特定点突变时，突变酶获得一种新的催化活性，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物。这种代谢物在细胞内异常蓄积，可竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，包括参与表观遗传调控的DNA去甲基化酶，从而导致DNA的高甲基化状态。这种表观遗传学的异常“锁定”了骨髓细胞的早期分化阶段，阻止其正常成熟，是白血病发生的关键机制之一。恩西地平的作用是特异性结合并抑制突变型异柠檬酸脱氢酶2的这种新活性，从而降低致癌代谢物的水平，解除对分化相关基因的转录抑制，使得停滞在原始阶段的白血病细胞能够重新启动分化程序，成熟为功能性的中性粒细胞，最终走向衰老和凋亡。

　　该药物被批准用于治疗经检测确认携带易感异柠檬酸脱氢酶2突变的复发或难治性急性髓系白血病成年患者。其使用严格依赖于治疗前对骨髓或外周血样本的突变检测。给药方式为每日一次口服，治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关键性一期/二期临床试验在难治复发患者中展现了突破性疗效。在可评估疗效的携带异柠檬酸脱氢酶2突变患者中，恩西地平单药治疗的完全缓解率加完全缓解伴部分血液学恢复的比率为23%，总体缓解率为40.3%。获得完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的患者，其中位缓解持续时间达到5.8个月，中位总生存期为9.3个月。重要的是，与化疗不同，其疗效是通过诱导分化实现，因此不依赖于强烈的骨髓抑制。常见不良反应包括恶心、腹泻、胆红素升高、食欲下降等。分化综合征是其独特且需要高度警惕的不良反应，是药物起效、细胞分化的标志，但严重时可危及生命，需积极使用糖皮质激素等干预。

　　在恩西地平获批前，携带异柠檬酸脱氢酶2突变的复发或难治性急性髓系白血病患者，治疗选择有限，挽救性化疗疗效不佳且毒性大。恩西地平是全球首个针对突变型异柠檬酸脱氢酶2的口服靶向药，开创了通过“分化疗法”治疗该特定基因亚型白血病的先河。与细胞毒性化疗的作用机制截然不同，它为患者提供了一个耐受性相对更好、作用机制全新的选择。与同类型但靶向异柠檬酸脱氢酶1的抑制剂相比，恩西地平覆盖了不同的突变群体，两者共同解决了急性髓系白血病中因代谢酶突变导致的表观遗传学异常问题。其口服给药方式便于门诊治疗和长期管理。虽然其单药缓解率并非极高，但对于这部分难治患者而言，提供了一个重要的、有可能带来持续缓解的机会。

　　恩西地平的成功是急性髓系白血病靶向治疗和分化疗法领域的一个重要里程碑。它不仅是治疗了一个特定基因亚型，更重要的是验证了“致癌代谢物”作为药物靶点的可行性，以及通过药理学手段逆转表观遗传异常、重启细胞分化程序的策略是有效的。这为治疗其他因表观遗传失调导致的恶性肿瘤提供了全新的思路。它的应用强制性地将异柠檬酸脱氢酶1/2突变检测纳入急性髓系白血病的常规诊断分型，推动了精准医疗的实践。对于患者而言，恩西地平提供了一种不同于化疗的新希望，尤其为不适合强化疗的老年或体弱患者提供了可能。未来，探索恩西地平与去甲基化药物（如阿扎胞苷）的联合，已显示出优于单药的疗效，成为不适合强化疗的新诊断患者的标准选择之一，这进一步拓展了其临床应用价值，并引领了联合治疗的新方向。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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