在实体瘤的驱动基因图谱中，KRAS突变一直是靶向治疗难以攻克的堡垒，其突变不仅频率高，而且能在信号网络中驱动多重冗余通路，使肿瘤细胞在缺乏外源生长因子的情况下持续激活MAPK与PI3K/AKT级联，促进代谢重编程与无限增殖。长期以来，KRAS被视为“不可成药”靶点，直至近年出现的直接结合并调控其活性状态的抑制剂才打破僵局。Daraxonrasib的研发，正是基于“RAS(ON)”作用模式——在突变型KRAS处于活化状态时直接与之结合并抑制信号输出，从而在源头削弱肿瘤细胞的增殖与代谢优势。

　　KRAS是小GTP酶，其活性由GTP/GDP结合状态决定，突变（如G12C、G12D、G12V等）会降低GTP水解速率，使蛋白锁定在持续活化构象，进而不断激活下游RAF-MEK-ERK与PI3K-AKT-mTOR通路，并重塑葡萄糖与谷氨酰胺代谢以支持快速生长。传统间接靶向策略（如抑制下游MEK）因通路反馈与旁路激活易产生耐药。Daraxonrasib是一种口服的小分子RAS(ON)抑制剂，可高选择性结合KRAS G12X突变蛋白的活化构象，干扰其与效应分子（RAF、PI3K等）的相互作用，并在不改变GDP/GTP结合特性的前提下降低信号通路的输出强度。分子设计在保持对突变型高亲和力的同时，优化药代动力学特性，使药物在胰腺、肺等实体瘤常见部位达到有效浓度，这一特性在理论上可克服部分通路冗余与代谢适应性。国外研发机构依据在KRAS G12X突变阳性晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌）患者中的早期临床试验数据，推进其临床开发；我国亦在关注其国际研究进展并探索本土桥接试验的可行性。

　　临床使用需以明确的分子诊断与疾病分期评估为前提，通常适用于经组织或液体活检确认存在KRAS G12X突变，且为局部晚期或转移性实体瘤的成人患者，特别是既往系统治疗失败或对现有方案不耐受者。使用过程中，较常见的现象包括腹泻、皮疹、疲劳、恶心与肝功能指标升高，部分病例可能出现电解质紊乱或血液学毒性，因此在治疗启动前应评估肝肾功能、电解质及皮肤基础状态，并在疗程中定期监测肝酶、血生化与皮肤反应，必要时调整剂量或暂缓用药。国际RAS靶向研究组织的指导意见提到，Daraxonrasib的优势在于直接抑制活化态KRAS，可在部分难治瘤种中提供新的缓解机会，但这种“RAS(ON)”作用模式仍需警惕代谢与肝毒性的动态变化，尤其是对合并慢性肝病或营养不良的患者需更为审慎。

　　从治疗范式的革新来看，Daraxonrasib的意义不仅在于拓展了KRAS突变肿瘤的可用靶向药库，更在于它引导临床从间接下游抑制走向对突变蛋白活化状态的精准干预，从而在信号源头与代谢适应之间建立更优平衡。在精准肿瘤学的框架下，这一升级要求临床在患者确诊及耐药阶段即完成KRAS突变亚型与信号依赖性的再评估，并依据瘤种、既往治疗反应与耐受性在合适时机引入RAS(ON)抑制剂，而非将其作为所有KRAS突变肿瘤的默认方案。在医疗政策与药物可及性层面，将RAS抑制剂与分子检测、代谢监测及不良反应管理体系统筹规划，有助于形成从检测到治疗的闭环，减少因机制陌生或支持不足造成的疗效折损与不良事件风险。与此同时，多学科团队需建立针对肝毒性与代谢异常的跨专科随访机制，确保患者在治疗过程中一旦出现风险信号，就能迅速获得干预，从而维持治疗的连续性与生活质量。对患者而言，理解该药的作用靶点与适用范围，明确它并非适用于所有实体瘤或KRAS野生型肿瘤，而是专为KRAS G12X突变且需直接抑制活化态的病例设计，是形成合理预期并配合长期监测的重要基础。

　　Daraxonrasib以口服RAS(ON)抑制，为KRAS G12X突变阳性实体瘤患者提供了在信号源头与代谢适应双重干预下的新途径，其价值在于突破“不可成药”局限，为既往难治患者带来缓解可能与生存延展。要在临床实践中充分实现这一目标，需在突变与风险精准筛选基础上，在严密的代谢与肝毒性监测下施行个体化给药，并将其有机融入以患者长期安全与生活质量为核心的精准肿瘤管理体系，如此方能在控制肿瘤的同时，维系整体耐受与生命质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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