在慢性肾病（CKD）相关贫血的治疗历程中，临床长期依赖于外源性补充促红细胞生成素（EPO）与静脉铁剂。然而，这种“替代疗法”面临诸多局限：部分患者存在EPO低反应性，需大剂量用药增加心血管风险；静脉补铁可能诱发氧化应激与感染；更重要的是，它未能恢复人体应对贫血最核心的生理调节回路——缺氧诱导因子（HIF）通路。维达司他（Vadadustat）作为一类新型口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），其设计初衷并非简单“替代”，而是通过精准抑制氧感受器，在细胞层面“模拟高原低氧环境”，从而内源性、多维度地启动机体自身的促红细胞生成程序，为肾性贫血管理提供了更贴近生理的矫正策略。

　　一、肾性贫血的本质：不仅是EPO缺乏，更是HIF通路的“沉默”

　　健康机体通过精密的氧感知系统维持血红蛋白稳态。当肾脏感知氧分压下降时，细胞内的HIF-α亚基得以稳定，与HIF-β结合形成转录因子，进而启动包括EPO基因在内的数百个下游靶基因的表达。这些基因协同工作：EPO驱动骨髓红系前体细胞增殖分化；铁调素（Hepcidin）下调促进肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放；此外，还涉及红细胞代谢酶与血管生成等全方位适应。在CKD患者中，由于肾脏功能丧失、微炎症状态及蓄积的尿毒症毒素等因素，这一完整的HIF通路应答变得迟钝甚至“沉默”，导致EPO产生不足、铁利用障碍并存。传统EPO类似物仅解决了“信号因子”的缺口，却无法修复下游铁动员与利用的障碍，亦不能改善骨髓微环境，这正是部分患者疗效不佳的根源。

　　二、维达司他的作用逻辑：成为细胞的“高原模拟器”

　　维达司他的核心机制在于可逆性抑制脯氨酰羟化酶（PH）。在正常氧条件下，PH会羟基化HIF-α，标记其被泛素化降解；而在药物抑制PH后，即使血氧正常，HIF-α也能在细胞内稳定积累，进而激活其转录功能。这相当于在细胞层面创造了一个可控的、持续的低氧信号，从而“欺骗”机体启动适应程序：

　　•内源性上调EPO：刺激残存肾单位及肝脏等肾外组织生成EPO，其分泌更符合生理节律。

　　•优化铁代谢：显著降低铁调素水平，解除其对铁吸收和释放的封锁，提升用于造血的铁生物利用度。

　　•多靶点协同：同时上调转铁蛋白及其受体，促进铁转运；并可能改善骨髓对EPO的反应性。

　　这种通过“重启内源调节器”来同步解决“EPO不足”与“铁利用障碍”两大核心问题的策略，是其区别于传统疗法的根本。

　　三、临床定位与验证：在非劣效性中确立口服治疗地位

　　维达司他的全球III期临床项目旨在验证其相对于EPO类似物（达依泊汀α）的疗效与安全性。关键研究涵盖了非透析（NDD-CKD）与透析（DD-CKD）的贫血患者群体。主要终点是在治疗期（16-24周）内，平均血红蛋白水平较基线的变化，以及血红蛋白维持在目标范围（10-11g/dL）内的患者比例。

　　汇总数据显示，无论在NDD-CKD还是DD-CKD患者中，维达司他组在主要疗效终点上均达到了非劣效于达依泊汀α的标准。这意味着，口服维达司他在纠正和维持血红蛋白水平方面，与注射用EPO类似物效果相当，从而为其作为便捷的口服替代方案提供了确凿证据。安全性方面，其不良事件谱与作用机制相关，主要包括轻中度胃肠道反应、高钾血症等。特别受到关注的心血管事件（MACE）风险，在汇总分析中显示与对照组无统计学显著差异，为其长期应用的安全性提供了支持。

　　四、临床应用考量：从“便捷口服”到“个体化精细管理”

　　维达司他的临床应用价值，不仅在于“口服”带来的给药便利性，更在于其引入了一套新的管理逻辑：

　　1.目标人群：适用于CKD引起的贫血，包括透析与非透析患者，尤其适合不愿或不便频繁注射、对EPO反应不佳或存在功能性缺铁的患者。

　　2.剂量滴定：需基于体重和血红蛋白水平进行个体化起始与剂量调整。治疗初期需每2周监测血红蛋白直至稳定，后续可每月监测。剂量的灵活调整是其实现精细管理的关键。

　　3.铁代谢管理：治疗期间铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）的动态变化是管理重点。由于药物促进铁利用，需定期监测铁储备，避免铁缺乏成为疗效限制因素，必要时仍需口服或静脉补铁。

　　4.风险监控：需定期监测血钾、肝功能及血压。对于有特定心血管风险的患者，需在起始治疗时综合评估。

　　五、未来展望：超越贫血，探索HIF通路的更广谱器官保护潜力

　　维达司他的出现，标志着肾性贫血治疗从“外源性替代”迈入“内源性生理调控”的新阶段。其未来价值可能不止于纠正贫血：

　　•心脏-肾脏交互影响：通过改善贫血和可能的直接作用，探究其对CKD患者心功能、心力衰竭住院率的潜在获益。

　　•代谢调节：HIF通路参与葡萄糖与脂质代谢，其对CKD患者代谢并发症的长期影响值得观察。

　　•联合策略：与新型低氧诱导因子稳定剂、或针对不同环节的铁剂管理方案联用，可能实现更优的疗效与安全性平衡。

　　维达司他的意义，在于它提供了一种“赋能机体自身”的治疗哲学。它不直接提供红细胞生成的“砖瓦”（EPO和铁），而是修复了生产“砖瓦”并高效利用的“蓝图与调度系统”（HIF通路）。随着对其长期获益和潜在多器官保护作用的深入理解，这类口服HIF-PHI有望在CKD综合管理中扮演愈加重要的角色，使贫血治疗变得更智能、更整合，最终改善患者的生活质量与长期预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 维达司他 https://www.kangbixing.com/drug/fdst/