阿达格拉西布是一种口服小分子KRAS G12C抑制剂，于2022年12月获得美国食品药品监督管理局加速批准，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。该药物是继索托拉西布之后第二个获批的KRAS G12C抑制剂，为这一难治性突变患者提供了新的治疗选择。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为13%，传统化疗和免疫治疗对这部分患者的疗效有限，阿达格拉西布的上市填补了这一治疗空白。
阿达格拉西布的作用机制是通过不可逆地结合KRAS G12C蛋白的Switch-II口袋，将KRAS锁定在非活性状态，从而阻断下游信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。与索托拉西布相比，阿达格拉西布具有更长的半衰期和更高的选择性，能够更持久地抑制KRAS G12C活性，这是其区别于其他KRAS抑制剂的独特优势。在临床前研究中，阿达格拉西布显示出对KRAS G12C的高选择性，对野生型KRAS的抑制活性较弱，这有助于减少脱靶效应带来的不良反应。此外，阿达格拉西布具有良好的血脑屏障穿透能力，能够有效抑制脑转移病灶的生长。
在临床疗效方面，关键临床试验KRYSTAL-1研究结果显示，阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的总缓解率达到43%，疾病控制率达到80%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月。在脑转移患者中，阿达格拉西布的颅内缓解率达到33%，显示出显著的抗肿瘤活性。这些数据表明，阿达格拉西布在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中具有显著的疗效，特别是对脑转移患者，阿达格拉西布能够带来显著的生存获益。
阿达格拉西布的推荐剂量为600毫克，每日两次口服，与或不与食物同服。药物应整片吞服，不可压碎、咀嚼或破碎。如果患者漏服一剂超过6小时，不应补服，应在下次常规服药时间服用下一剂。在药代动力学方面，阿达格拉西布口服后吸收良好，达到最大血浆浓度的时间约为2-4小时，食物对药物的吸收影响较小。阿达格拉西布主要通过肝脏代谢，经CYP3A4酶介导，半衰期约为23小时。药物主要通过粪便排泄，尿液中排泄较少。
在安全性方面，阿达格拉西布最常见的不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、肝毒性、QT间期延长、水肿等。其中，腹泻是最常见的不良反应，发生率约为65%，3级及以上腹泻发生率为9%。因此，在治疗期间应密切监测患者的腹泻情况，必要时给予止泻药物和支持治疗。肝毒性是另一个需要重点关注的不良反应，阿达格拉西布可能导致血清转氨酶升高，严重时可引起药物性肝损伤。在开始治疗前和治疗期间，应定期监测肝功能，出现肝毒性时应暂停或调整剂量。此外，阿达格拉西布还可能引起心脏毒性，如QT间期延长，因此在治疗期间应定期监测心电图和电解质水平。
对于特殊人群，轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量，但应保持充足饮水并定期监测血清肌酐水平。轻度或中度肝功能损伤患者也无需调整剂量，但应密切监测不良反应。重度肾功能损伤或重度肝功能损伤患者不建议使用阿达格拉西布。在药物相互作用方面，阿达格拉西布与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用时，可能需要调整剂量。与抗凝药物或抗血小板药物合用时，应密切监测出血风险。
阿达格拉西布的上市为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择，特别是对于既往接受过全身治疗失败的患者，阿达格拉西布能够带来显著的生存获益。然而，腹泻和肝毒性等不良反应需要密切监测和管理，患者应在医生指导下规范用药，定期进行相关检查，以确保治疗的安全性和有效性。随着临床应用的不断深入，阿达格拉西布有望在更多KRAS G12C突变实体瘤治疗中发挥作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变肿瘤开辟共价抑制新径
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