复发或转移性宫颈癌的治疗长期面临“后线无高效药”的困境。这类患者经含铂化疗±贝伐珠单抗一线治疗后，疾病进展迅速，传统二线化疗（如拓扑替康、紫杉醇）客观缓解率不足15%，中位总生存期仅6-8个月，且毒性显著。替索单抗（tisotumab vedotin，商品名Tivdak）的出现，作为全球首个靶向组织因子（TF）的抗体偶联药物（ADC），通过“精准识别+高效杀伤”的双重机制，为这一难治人群提供了突破性的治疗选择，其获批标志着宫颈癌治疗从“泛化疗”迈向“靶点导向的精准递送”新阶段。

　　替索单抗的核心架构是“抗体-连接子-细胞毒载荷”的协同设计。其抗体部分为全人源化抗TF IgG1单克隆抗体，能高特异性结合宫颈癌细胞表面过表达的TF（一种跨膜糖蛋白，参与凝血与肿瘤信号传导，在宫颈癌组织中阳性率超90%）；连接子为可裂解的缬氨酸-瓜氨酸linker，在肿瘤细胞内吞后通过溶酶体酶切割释放细胞毒载荷；载荷为单甲基奥瑞他汀E（MMAE），一种强效微管抑制剂，通过阻断微管聚合诱导肿瘤细胞凋亡。这种“靶向导航+定点爆破”的设计，既减少对正常组织的损伤，又通过旁观者效应清除邻近低表达TF的肿瘤细胞。

　　作用机制的关键在于TF靶向与MMAE的细胞毒性协同。TF在正常组织中仅低表达（如胎盘、少量血管内皮），但在宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤中异常高表达，且与肿瘤增殖、转移及血管生成密切相关。替索单抗的抗体与TF结合后，通过网格蛋白介导的内吞进入细胞，在溶酶体中降解并释放MMAE；MMAE与微管蛋白β亚基结合，抑制聚合形成，导致细胞周期停滞于G2/M期并启动凋亡程序。临床前研究显示，其对TF阳性宫颈癌细胞的半数抑制浓度（IC50）达皮摩尔级别，效力较游离MMAE提升100倍以上，且对TF阴性细胞无明显毒性。

　　关键III期innovaTV 301研究奠定了其临床地位。该研究纳入502例复发/转移性宫颈癌患者（既往接受过含铂化疗±贝伐珠单抗，中位治疗线数2线），随机分为替索单抗单药组（每3周静脉注射2.0 mg/kg）与研究者选择的化疗组（拓扑替康或紫杉醇）。结果显示：替索单抗组中位总生存期（OS）达11.5个月，显著长于化疗组的9.5个月（风险比HR=0.70，P=0.004）；客观缓解率（ORR）17.8%对比5.2%，中位缓解持续时间（DoR）8.3个月对比4.2个月。亚组分析表明，无论患者基线TF表达水平（IHC 1+至3+）、是否合并肺转移，均观察到一致的OS获益，证实其广谱适用性。

　　临床应用替索单抗需以“适应症明确+规范给药”为前提。其获批适应症为“既往接受过含铂化疗后进展的复发或转移性宫颈癌成人患者”。标准方案为每3周一次静脉输注2.0 mg/kg（输注时间≥30分钟），疗程持续至疾病进展或不可耐受毒性。用药前需通过肿瘤组织活检（IHC法）确认TF表达（推荐阳性阈值≥1%），排除TF阴性者（可能无获益）。疗效评估依赖每6-8周的RECIST 1.1标准影像学检查，同时监测循环肿瘤DNA中TF相关信号变化（如可溶性TF水平）。需注意，其与贝伐珠单抗联用的安全性尚未明确，暂不推荐常规联合。

　　安全性管理聚焦ADC特有的“靶向毒性”与载荷相关不良反应。替索单抗最常见不良事件为眼部毒性（发生率60%，包括干眼、结膜炎、角膜病变），与MMAE可能累积于角膜上皮细胞相关，需定期眼科检查（每3个月裂隙灯评估），出现≥2级病变时暂停用药并给予人工泪液、激素滴眼液；周围神经病变（发生率35%，多为1-2级感觉异常），可通过剂量调整（如2.0 mg/kg减至1.5 mg/kg）缓解；血液学毒性（中性粒细胞减少发生率25%，3-4级占10%），需监测血常规并予G-CSF支持。严重但罕见事件包括肺栓塞（发生率2%，与TF参与凝血相关），需警惕突发胸痛、呼吸困难。

　　替索单抗的意义在于验证了“TF靶向ADC”在宫颈癌治疗中的可行性。作为首个获批用于宫颈癌的ADC药物，它不仅将后线治疗的中位OS从9.5个月延长至11.5个月，更开创了“靶点导向的细胞毒递送”新模式——通过TF这一宫颈癌高表达靶点，实现化疗药物的精准富集。其推动的临床变革包括：宫颈癌后线治疗从“化疗优先”转向“ADC优先”，未来或与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）联用（利用ADC诱导的免疫原性细胞死亡增强应答）、探索在前线含铂化疗联合应用（如一线维持治疗）。对于患者而言，替索单抗带来的不仅是生存期的延长，更是对“难治性宫颈癌仍有精准药可用”的信心——让复发后的治疗，多了一份靶向驱动的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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