在实体瘤的驱动基因图谱中，RAS家族（KRAS、NRAS、HRAS）突变占据核心地位——约30%的癌症与RAS异常激活相关，其中KRAS G12C/D/V等突变是非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌的“头号元凶”。然而，RAS蛋白因表面光滑、缺乏传统小分子结合口袋，曾长期被视为“不可成药”靶点；即便KRAS G12C抑制剂（如索托拉西布）获批，仍无法覆盖NRAS、HRAS突变及KRAS其他亚型（如G12D），泛RAS抑制成为未满足的临床需求。Daraxonrasib（RMC-6236）的出现，作为全球首个进入临床的口服RAS(ON)抑制剂，通过直接结合RAS蛋白的活性构象（GTP结合态），实现对多亚型RAS的泛抑制，为这类“泛RAS突变”肿瘤患者提供了精准阻断MAPK通路的新选择。

　　Daraxonrasib的核心突破在于对RAS蛋白“活性态”的精准锁定。RAS蛋白的功能依赖GTP结合（ON状态）与GDP结合（OFF状态）的动态转换，传统RAS抑制剂多尝试结合OFF状态口袋（如KRAS G12C抑制剂结合GDP口袋），但泛RAS抑制需同时覆盖多种亚型的ON状态。Daraxonrasib通过分子设计优化，能高亲和力结合RAS蛋白的Switch II区域（仅在GTP结合态暴露），形成“分子胶”样相互作用，将RAS锁定在失活的过渡态，同时阻断其与下游效应分子（如RAF激酶）的结合。这种“RAS(ON)构象抑制”策略具有三大优势：①覆盖KRAS、NRAS、HRAS所有亚型（包括G12C/D/V等热点突变）；②抑制野生型RAS的异常活化（如NF1缺失肿瘤）；③选择性高于早期泛RAS抑制剂（对RAS家族外的激酶抑制活性低1000倍以上），减少脱靶毒性。

　　临床前与早期临床数据验证了泛RAS抑制的潜力。在细胞实验中，Daraxonrasib对KRAS G12C、G12D、G13D及NRAS Q61K突变肿瘤细胞的IC50达纳摩尔级别，对野生型RAS过表达细胞（如MIA PaCa-2胰腺癌模型）的抑制效力与突变型相当。I期临床试验（NCT05379985）纳入经多线治疗失败的RAS突变实体瘤患者（含非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌），结果显示：客观缓解率（ORR）达28%（其中KRAS G12C突变亚组35%，NRAS突变亚组22%），疾病控制率（DCR）65%，中位无进展生存期（PFS）5.8个月。值得注意的是，对既往接受过KRAS G12C抑制剂耐药的患者，仍观察到12%的ORR，提示其可能克服单靶点抑制的耐药机制（如RAS二次突变或旁路激活）。

　　临床应用Daraxonrasib需以“泛RAS突变检测”为前提，并遵循个体化剂量原则。其当前适应症为“经标准治疗失败的RAS突变（KRAS/NRAS/HRAS，含G12C/D/V、Q61K等）晚期实体瘤成人患者”。标准方案为每日一次口服300-600毫克（根据体重与耐受性调整，最大剂量800毫克），空腹或随餐服用，疗程持续至疾病进展。用药前需通过肿瘤组织或液体活检（二代测序）明确RAS突变类型（需排除BRAF V600E等MAPK通路其他驱动突变），并评估既往治疗史（如是否接受过KRAS G12C抑制剂）。疗效评估依赖每6-8周影像学检查（RECIST 1.1）及循环肿瘤DNA中RAS突变丰度监测（丰度下降≥50%提示深度缓解）。

　　安全性管理聚焦RAS抑制的系统性影响与剂量相关性毒性。Daraxonrasib最常见的不良反应为胃肠道反应（腹泻45%、恶心30%，多为1-2级，洛哌丁胺可控制）、皮肤反应（皮疹25%，外用激素软膏缓解）及乏力（20%）。需警惕的3-4级事件包括肝酶升高（ALT/AST升高＞5倍正常上限，发生率8%，定期监测肝功能）、低磷血症（10%，与RAS抑制影响磷代谢相关，需补充磷酸盐）。与早期泛RAS抑制剂相比，其心脏毒性（如QT间期延长）发生率显著降低（＜2%），因分子设计避开了心肌细胞RAS信号的关键节点。总体而言，通过剂量调整（如从600毫克减至400毫克），多数患者可维持治疗。

　　Daraxonrasib的意义在于开启“泛RAS抑制”的精准治疗时代。作为首个靶向RAS(ON)构象的口服抑制剂，它不仅覆盖了KRAS G12C抑制剂无法惠及的NRAS/HRAS突变及KRAS其他亚型患者，更通过“活性态锁定”机制克服了单靶点抑制的耐药瓶颈，为RAS突变肿瘤提供了“一网打尽”的解决方案。其推动的临床变革包括：RAS突变检测从“单亚型聚焦”转向“泛RAS谱筛查”，未来或与SHP2抑制剂（如RMC-4630）联用（协同阻断RAS-MAPK通路）、探索在早线治疗中的应用（如一线联合化疗）。对于患者而言，Daraxonrasib带来的不仅是PFS的延长，更是对“RAS突变≠无药可用”的颠覆——让泛RAS突变这一“最大靶点家族”，终于有了专属的口服靶向药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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