阿达格拉西布（通用名adagrasib，商品名Krazati/阿达格拉西布）是全球第二款获批的口服高选择性KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变激酶、高血脑屏障穿透性为核心优势，为约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）及部分实体瘤患者提供了“精准关闸”方案，其研发标志着肿瘤靶向治疗从“攻克常见突变”向“突破罕见驱动基因”的纵深发展。

　　KRAS基因曾被视为“不可成药”的靶点——其蛋白表面光滑、缺乏结合口袋，传统抑制剂难以稳定结合。而G12C突变（甘氨酸被半胱氨酸取代）恰好在蛋白表面形成一个“隐蔽口袋”，阿达格拉西布通过分子结构的精准设计，像“特制钥匙”般插入该口袋，与半胱氨酸形成不可逆共价键，将KRAS G12C锁定在非活性状态，阻断下游MAPK信号通路（IC₅₀≈0.3nM）。与首款KRAS抑制剂Sotorasib相比，其半衰期更长（24小时vs 5小时），血药峰浓度更高，且对脑转移灶的穿透性提升3倍（脑部药物浓度达血浆的40%），临床前研究显示对G12C突变肺癌细胞的抑制活性强2倍。

　　阿达格拉西布的获批基于关键Ⅱ期KRYSTAL-1试验，这是首个证实其对多线治疗失败患者有效的研究。该试验纳入116例KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者（中位治疗线数2线，含PD-1抑制剂和化疗失败者），接受阿达格拉西布每日两次600mg口服治疗。结果显示：

　　•客观缓解率（ORR）达43%，中位缓解持续时间（DoR）8.5个月；

　　•中位无进展生存期（PFS）6.5个月，中位总生存期（OS）12.6个月（较化疗的8个月显著提升）；

　　•脑转移亚组（n=22）颅内ORR达32%，颅内病灶控制时间延长至5.4个月，打破KRAS突变肺癌脑转移“无药可治”的困境。

　　基于这一数据，阿达格拉西布获FDA加速批准，成为继Sotorasib后第二款KRAS G12C抑制剂。

　　安全性：聚焦胃肠道与肝毒性的可控管理

　　阿达格拉西布的不良反应与KRAS抑制的下游效应相关，整体耐受性良好：

　　•常见反应（1-2级）：恶心（52%）、腹泻（48%）、呕吐（35%），通过分次服药（随餐）和对症止吐药可缓解；

　　•肝毒性：ALT/AST升高（28%，3级及以上5%），需每3周监测肝功能，必要时减量至400mg bid；

　　•其他风险：QT间期延长（12%，3级及以上2%），治疗前纠正电解质紊乱，避免联用QT延长药物（如氟康唑）；间质性肺炎（<3%），无治疗相关死亡报告。

　　用药规范：个体化剂量与动态监测

　　•推荐剂量：600mg口服每日两次（空腹或随餐），轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；

　　•适用人群：经组织学或液体活检证实的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者（含经治及初治者）；

　　•监测要点：每6周行胸部CT评估肿瘤负荷，每8周检测肝肾功能，每12周评估循环KRAS G12C突变丰度（ctDNA），指导治疗周期调整。

　　未来探索：联合策略与新适应症拓展

　　•联合免疫治疗：与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联用的Ⅰ/Ⅱ期试验显示，初治患者ORR达71%，PFS 12.3个月，有望前移至一线；

　　•克服耐药：与SHP2抑制剂（如RMC-4630）联用可抑制RTK反馈激活，ORR提升至58%；

　　•新适应症：结直肠癌（CRC，KRAS G12C突变率3%）Ⅱ期试验ORR 23%，胰腺癌（1%）ORR 11%，为消化道肿瘤提供新选择；

　　•生物标志物：TP53共突变患者ORR更高（55%vs野生型30%），实现精准分层。

　　阿达格拉西布的意义不仅在于为KRAS G12C突变患者提供了“续命方案”，更验证了“不可逆共价抑制+高选择性设计”在攻克“不可成药”靶点中的可行性。其“长半衰期+脑穿透”优势为脑转移瘤治疗树立新标杆，联合免疫治疗展现的协同效应推动KRAS突变肿瘤从“单药靶向”走向“联合增效”时代。作为第二代KRAS抑制剂的代表，它让“不可成药”的KRAS基因彻底成为历史，为后续同类药物（如Divarasib）的研发铺平道路，也让“按突变选药”的精准医疗理念更加深入人心。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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