在von Hippel-Lindau（VHL）病患者的身体里，一场无声的“缺氧信号暴动”正在肆虐——因VHL基因缺陷，缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）如同脱缰的野马，持续激活下游促血管生成、细胞增殖信号，导致肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等多器官病变。这类患者终生面临肿瘤反复生长、手术创伤累积的困境，传统治疗如同“扬汤止沸”，难以阻断异常信号的源头。贝组替凡（通用名belzutifan，商品名Welireg/贝组替凡）的出现，以全球首个口服HIF-2α选择性抑制剂的身份，像精准的“信号灭火器”，直击VHL病的核心病理，为这类罕见病患者提供了“从源头灭火”的长期控制方案，其研发标志着遗传性肿瘤从“对症切除”向“信号通路精准熄火”的范式转变。
贝组替凡的作用机制是一场针对“缺氧信号轴”的精准狙击。正常情况下，VHL蛋白如同“分子刹车”，通过泛素化降解HIF-2α，维持缺氧信号的动态平衡；而VHL病患者因基因缺陷失去这一刹车，HIF-2α在富氧环境下仍持续积累，激活EPO、VEGF等靶基因，驱动肿瘤血管生成与生长。贝组替凡通过高亲和力结合HIF-2α的氧依赖性降解结构域（ODD），阻止其与HIF-1β形成异源二聚体，同时抑制其转录活性，如同给失控的信号“断供”。与早期抗血管生成药物（如舒尼替尼）不同，它不直接抑制VEGF受体，而是从上游“掐灭”信号源头，避免对正常血管功能的广泛干扰。临床前研究显示，其对VHL缺陷肾癌细胞中HIF-2α的抑制活性（IC₅₀约10nM）较野生型细胞强20倍，能显著缩小移植瘤体积。
临床证据来自LITESPARK系列试验，这是首个证实HIF-2α抑制剂可长期控制VHL病相关肿瘤的研究。在LITESPARK-1试验中，纳入61例VHL病相关肾细胞癌患者（肿瘤直径≤2cm），接受贝组替凡120mg每日一次口服治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达49%，其中完全缓解率24%，部分缓解率25%；中位缓解持续时间（DoR）未达到（中位随访21个月时仍持续），中位无进展生存期（PFS）率超90%，显著优于观察等待的historical control（PFS率约50%）。在LITESPARK-2试验中，纳入52例VHL病相关中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤患者，ORR达30%，且80%的胰腺肿瘤患者实现疾病稳定，避免了反复手术。基于这些数据，贝组替凡获FDA批准，成为首个用于VHL病相关肿瘤的靶向药物，被NCCN指南列为一线治疗选择。
安全性管理需聚焦HIF-2α抑制的“生理性反馈”效应。常见不良反应与缺氧信号抑制后的代偿反应相关，多为轻中度：贫血（发生率48%，3级及以上12%，因HIF-2α抑制减少促红细胞生成素生成，可通过补铁或输血缓解）、疲劳（35%）、头痛（28%）、恶心（20%），通过对症处理可控制。需关注的风险是胚胎毒性（动物实验显示致畸性），孕妇及哺乳期妇女绝对禁用，育龄期患者需严格避孕。实验室监测需每2周查血常规（关注血红蛋白），每3个月评估肝肾功能。一位用药2年的VHL患者分享：“以前每半年就要做肾肿瘤切除，现在吃药后肿瘤缩小了，终于能安心工作，不用总担心手术了。”
用药实践强调“长期管理”与“多学科协作”。推荐剂量为120mg口服每日一次（空腹或随餐），无需根据体重调整。其适用人群明确限定于：VHL病相关肾细胞癌（肿瘤直径≤2cm）、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤患者（需经基因检测确认VHL突变）。用药前需由遗传科、泌尿外科、神经外科等多学科团队评估肿瘤负荷，制定“药物+监测”方案：每6个月行腹部MRI（监测肾肿瘤）、头颅MRI（监测血管母细胞瘤）、胰腺CT（监测神经内分泌肿瘤），每12个月检测循环HIF-2α靶基因mRNA水平（如VEGFA），动态评估信号抑制效果。
未来探索聚焦“信号网络”的深层调控与联合策略。贝组替凡与mTOR抑制剂（如依维莫司）联用的Ⅰ期试验显示，对VHL病相关胰腺神经内分泌肿瘤的ORR提升至50%，协同抑制细胞增殖；与PD-1抑制剂联用正在探索中，初步数据显示可增强抗肿瘤免疫应答。新适应症探索包括散发性肾透明细胞癌（VHL样通路激活型），Ⅱ期试验ORR达25%，有望拓展至更广泛人群。生物标志物研究通过循环肿瘤DNA检测VHL突变丰度，预测药物敏感性，实现“量体裁衣”式治疗。
贝组替凡的问世，不仅为VHL病患者提供了“带瘤生存”的可能，更验证了“按信号通路异常选药”在遗传性肿瘤中的可行性。其“精准熄灭信号火”的设计，打破了传统治疗“切了又长”的循环，让VHL病从“家族遗传病噩梦”向“可控慢性病”转变。作为HIF-2α抑制剂的开创者，它推动了“缺氧信号靶向”成为肿瘤治疗新维度，为后续同类药物（如PT2977）的研发树立了“源头抑制”的标杆，也让罕见病群体看到了“精准医疗不罕见”的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
