达拉菲尼是一种选择性BRAF激酶抑制剂，曲美替尼是一种选择性MEK1/2激酶抑制剂，这两种药物的联合疗法自2014年1月首次获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤以来，已成为该领域靶向治疗的基石性方案。这对组合的出现，源于对丝裂原活化蛋白激酶信号通路在肿瘤发生中核心作用的深刻理解，通过上下游的协同阻断，不仅大幅提升了疗效，更巧妙地绕开了单药治疗易引发的通路再激活和耐药问题，为携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者带来了革命性的生存改善。

　　在约半数的黑色素瘤中，存在BRAF基因的激活突变，其中V600E位点最为常见。这种突变导致BRAF蛋白持续活化，进而过度激活下游的MEK和细胞外信号调节激酶，驱使肿瘤细胞不受控制地增殖。达拉非尼直接抑制突变型BRAF激酶的活性，而曲美替尼则在其下游抑制MEK蛋白。单独使用BRAF抑制剂虽然初始有效，但肿瘤细胞常通过MEK依赖或非依赖的机制绕过抑制，导致快速耐药。联合应用BRAF和MEK抑制剂，实现了对丝裂原活化蛋白激酶通路更完全、更持久的阻断，从而延缓耐药发生，并减少单用BRAF抑制剂可能引发的如皮肤鳞状细胞癌等paradoxical不良反应。在关键临床试验中，与达拉非尼单药相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤，将中位无进展生存期从9.3个月显著延长至11.0个月，中位总生存期也从18.7个月延长至25.6个月，客观缓解率也更高。

　　达拉非尼的推荐剂量为每次150毫克，每日两次口服；曲美替尼为每次2毫克，每日一次口服。两者联合使用，其核心功能是协同抑制驱动肿瘤生长的关键信号通路，在大多数患者中可观察到快速且深度的肿瘤退缩。相较于更早的细胞毒性化疗或免疫治疗，靶向联合治疗在BRAF突变患者中起效更快，缓解率更高。与另一种BRAF/MEK抑制剂组合相比，不同的组合各有特点，但总体疗效相近。联合治疗的不良反应需要综合管理，常见的有发热、寒战、疲劳、皮疹等，其中发热是最常见的副作用之一，通常可通过对症处理和暂时停药来控制。达拉菲尼联合曲美替尼的方案，是癌症靶向治疗中“协同阻断”策略的成功范例，它不仅重新定义了晚期黑色素瘤的治疗格局，其应用范围后来也扩展至BRAF突变阳性的非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌等领域。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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