普吉华/普拉替尼/普雷西替尼/帕拉西替尼(Gavreto/Pralsetinib)的获批，为RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变甲状腺髓样癌（MTC）等“靶点明确却难治”的肿瘤提供了高选择性靶向方案。RET基因融合或突变驱动约1%-2%的NSCLC、10%-20%的MTC及部分甲状腺癌，传统化疗或泛靶点抑制剂疗效有限（ORR＜30%）且脱靶毒性显著。普拉替尼作为高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂，通过“精准锁定RET激酶、强效阻断致癌信号”的设计，在ARROW系列研究中实现60%-80%的客观缓解率，推动RET相关肿瘤治疗从“试错化疗”跨入“精准抑制”时代。

　　普拉替尼的作用机制聚焦“RET激酶高选择性抑制”。RET基因编码的受体酪氨酸激酶，在融合（如KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突变（如M918T、C634W）状态下持续激活，下游MAPK/ERK、PI3K/AKT通路过度活化驱动肿瘤增殖。普拉替尼通过优化分子结构，以纳摩尔级亲和力（IC50=0.3nM）高选择性结合RET激酶活性位点，对其抑制活性比对VEGFR、EGFR等近激酶高100倍以上，从源头减少脱靶毒性；同时，其小分子特性（分子量~533Da）赋予良好血脑屏障穿透能力（脑脊液浓度达血浆的20%-30%），为控制脑转移提供可能。这种“只抑RET、不扰他靶”的特性，使其能在高效控瘤的同时维持安全性，关闭肿瘤细胞增殖信号轴。

　　关键II期ARROW研究为普拉替尼的疗效提供了硬核证据。该研究纳入20余个国家RET融合/突变肿瘤患者，RET融合阳性NSCLC初治患者客观缓解率（ORR）达79%，中位无进展生存期（PFS）13.0个月，经治患者（含铂化疗/免疫治疗失败）ORR 62%，中位PFS 16.5个月；RET突变MTC初治患者ORR 71%，经治患者ORR 60%，中位PFS 19.3个月；RET融合阳性甲状腺癌ORR 89%。亚组分析显示，无论RET融合伴侣基因、突变类型或基线脑转移（ORR 56%），患者均能获益。安全性方面，常见不良反应为高血压（44%，3级占11%）、便秘（34%）、疲劳（32%），无间质性肺病或严重肝毒性，患者耐受性良好。基于此，普拉替尼获FDA批准用于RET融合阳性NSCLC、RET突变MTC/甲状腺癌成人及12岁以上儿童患者。

　　普拉替尼的临床应用需紧扣“RET靶点确认+动态监测”原则。用药前必须通过组织/血液NGS检测明确RET融合（如KIF5B-RET）或突变（如M918T），这是筛选获益人群的核心标准。标准剂量为400mg每日一次口服（空腹或随餐），疗程直至疾病进展。安全性管理聚焦高血压（用药前控制基线血压＜140/90mmHg，治疗中每周监测）、便秘（乳果糖对症）及肝酶升高（每4周监测ALT/AST）。其优势在经治RET融合NSCLC中尤为显著，为化疗/免疫治疗失败者提供ORR 62%的挽救方案，且脑转移患者颅内ORR达56%，可替代全脑放疗。需注意的是，其对RET野生型肿瘤无效，避免与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用。

　　普拉替尼的意义在于用“高选择性RET抑制”打破“靶点明确却无药可用”的困境，证明“精准狙击单一驱动基因”可实现高效低毒控瘤。它让RET融合NSCLC患者的中位PFS从6个月延长至16.5个月以上，脑转移患者颅内进展风险降低44%；对MTC患者，ORR较传统方案提升1倍以上，成为不可切除/转移性MTC的一线选择。对临床而言，它确立了“RET基因检测指导用药”的标准流程，推动NSCLC、甲状腺癌等诊疗指南更新；对患者而言，它意味着“无需化疗即可深度缓解”的可能。作为RET抑制剂的标杆药物，普拉替尼与后续药物（如塞尔帕替尼）的并存，标志着RET相关肿瘤进入“高选择性抑制”时代，为其他罕见靶点（如NTRK、ROS1）的药物研发提供了范式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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