非酒精性脂肪性肝炎的治疗，长期缺乏直接针对肝脏核心代谢紊乱的获批药物，管理主要依赖生活方式干预和并发症控制。瑞司美替罗的研发，标志着对这一疾病干预逻辑的根本转变：从管理结果转向纠正肝脏内在的代谢失调。它被设计为一种口服、肝脏靶向的甲状腺激素受体β选择性激动剂。其核心策略并非直接抗炎或抗纤维化，而是旨在重新“校准”肝脏的代谢程序——增强脂肪酸的β氧化、降低脂质合成并改善线粒体功能，从而从源头上减少导致肝细胞损伤和炎症的脂质毒性压力，为NASH/MASH提供一种机制导向的疾病修正疗法。

　　这一策略的生化基础在于甲状腺激素受体β在肝脏代谢中的核心调控作用。THR-β是介导甲状腺激素在肝脏中调节脂质代谢、胆固醇稳态及能量消耗的关键受体亚型。瑞司美替罗对THR-β具有高度选择性，可模拟甲状腺激素的有益代谢作用，同时最大限度地减少对心脏（主要由THR-α介导）等器官的潜在影响。通过激活肝细胞内的THR-β，它能上调一系列与脂质分解和消耗相关的基因表达，促进肝脏脂肪的清除，并可能间接减轻由脂毒性和氧化应激引发的炎症与纤维化。

　　基于其独特的作用机制，瑞司美替罗在关键III期临床试验中达成了预设的疾病修正终点。在MAESTRO-NASH研究中，针对伴有中度至重度肝纤维化的NASH成人患者，与安慰剂相比，接受瑞司美替罗治疗的患者在为期52周的治疗后，实现了肝脏脂肪含量显著降低、NASH症状缓解（肝细胞气球样变和炎症消退）且纤维化无恶化、以及纤维化程度改善至少一级且NASH无恶化的患者比例均显著更高。这些数据直接支持了其获批，使其成为全球首个专门用于治疗伴有中重度肝纤维化NASH成人的靶向药物。

　　实现治疗获益的同时，需对其安全性特征进行系统管理。最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件，如腹泻和恶心。由于作用机制涉及甲状腺激素通路，治疗可能导致甲状腺激素水平的波动，需定期监测TSH。此外，对胆囊相关事件（如胆结石）和潜在的药物性肝损伤风险也需保持关注。临床应用中，需基于患者的肝功能、甲状腺功能基线情况进行个体化评估，并在治疗过程中进行定期监测。

　　瑞司美替罗的获批，其意义超越了为NASH增加一个治疗选择。它首次在临床层面成功验证了“肝脏代谢重编程”作为治疗NASH可行且有效的策略。它将治疗焦点从下游的炎症和瘢痕，移向上游的驱动因素——代谢紊乱。作为一种口服药物，它也极大地提升了治疗的可及性和长期管理的便利性。因此，该药物的价值在于它开启了一个全新的治疗范式，证明了通过药理学手段精确调节肝脏的内在代谢状态，可以实质性改善NASH的病理进程，为改变这一慢性、进展性疾病的自然史提供了首个被验证的药物工具，并激励了针对肝脏代谢其他节点的药物研发。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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