脑肿瘤是儿童癌症相关死亡的首要原因。其中，儿童高级别胶质瘤（pHGGs），包括H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMGs），是一类致死率极高的疾病，确诊后的中位生存期不足18个月。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）在HGG中频繁发生基因扩增或激活性突变，驱动肿瘤发生并维持肿瘤干细胞特性，成为潜在治疗靶点。然而，既往使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如达沙替尼）靶向PDGFRA的临床尝试因药物耐受性差和中枢神经系统穿透性不足而失败。

　　阿伐替尼（Avapritinib）是一种新一代高选择性PDGFRA/KIT抑制剂，已获FDA批准用于携带PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）、惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）及晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）成人患者的治疗，但其对中枢神经系统肿瘤的疗效尚未明确。来自美国密歇根大学、丹娜法伯癌症研究所和奥地利维也纳医科大学的研究团队发现，阿伐替尼可有效且选择性抑制胶质瘤中的PDGFRA信号传导，为部分PDGFRA突变的高级别胶质瘤（HGG）患者带来临床获益。

　　这项研究涵盖了基因组大数据分析、细胞实验、动物模型以及实际患者用药数据。研究团队首先在261例儿科HGG样本中确认PDGFRA突变和扩增的发生率为约15%，并指出其显著上调PDGFRA表达。随后，团队评估了阿伐替尼在体外PDGFRA突变/扩增的神经胶质瘤模型中的选择性抑制作用。与达沙替尼等早期药物相比，阿伐替尼展现出更低的非靶向激酶抑制活性，同时在PDGFRA D842V突变这一经典耐药位点上表现出20倍更高的活性。体外实验进一步证实，阿伐替尼能够在多种儿科和成人PDGFRA变异HGG模型中以纳摩尔级别浓度抑制细胞活力，通过抑制PDGFRA及其下游信号蛋白p-S6，诱导细胞凋亡。此外，药物处理可导致PDGFRA蛋白的亚细胞定位发生改变，具体机制仍待深入研究。

　　临床部分则汇总了8名接受阿伐替尼同情用药的儿科和年轻成人HGG患者数据。患者中7人携带PDGFRA变异，包括扩增和突变，肿瘤位置包括脑干、脊髓和大脑半球。结果显示，3名患者（42.9%）达到影像学缓解标准（完全或部分缓解），多数患者耐受性良好，仅个别出现可控的不良反应。药物在脑脊液中的检测亦证实其良好穿透能力。进一步的分子分析揭示，某些患者的继发耐药性可能与EGFR通路活化有关，提示联合用药策略的潜在价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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