恶性血液肿瘤的发生受表观遗传调控深刻影响，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。zeste基因增强子同源物2（EZH2）作为多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，可催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的单、双和三甲基化。H3K27三甲基化是一种抑制性表观遗传标记，可抑制基因转录。在多种类型恶性肿瘤中常见H3K27的三甲基化过量累积，且常与EZH2突变或EZH2过表达相关。他泽司他是一种小分子化合物，作为甲基转移酶EZH2和功能获得性突变EZH2（包括Y646X、A682G和A692V）的抑制剂，他泽司他可抑制EZH1的活性，半数抑制浓度（IC 50）为392 nmol/L，约为对EZH2抑制作用IC 50的36倍。

　　他泽司他作为一种S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争性小分子抑制剂，可抑制EZH2甲基转移酶活性（无论EZH2突变状态），降低H3K27甲基化水平，促进B细胞从生发中心外迁，从而抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。他泽司他目前已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗后的EZH2突变阳性复发难治滤泡淋巴瘤（FL）成年患者。以他泽司他为基础的治疗方案在更前线FL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗中的临床研究探索正在进行。

　　临床前研究结果显示，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床前模型中，他泽司他以浓度和时间依赖性方式选择性抑制EZH2野生型和突变型淋巴瘤细胞中组蛋白H3K27甲基化。抑制H3K27的三甲基化可导致携带EZH2催化域点突变的人淋巴瘤细胞选择性死亡。他泽司他在体外可抑制B细胞淋巴瘤细胞的增殖，在伴或不伴EZH2功能获得性突变的B细胞淋巴瘤小鼠异种移植模型中可见抗肿瘤活性。E7438-G000-101研究中EZH2突变型和野生型复发难治FL患者均可获得持久缓解和较长生存，一项关于两组间倾向性匹配分析结果显示，他泽司他治疗EZH2突变型和野生型FL患者的校正后客观缓解率（ORR）、中位无进展生存（PFS）时间差异均无统计学意义。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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