经三代EGFR-TKI治疗后出现继发性颅内进展或脑膜转移，是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）临床管理中较难处理的情况。提升给药剂量是临床常用处理方式，但多数EGFR-TKI为血脑屏障外排转运蛋白（如P-gp）的底物，容易被转运蛋白清除出脑组织，造成颅内药物暴露有限，疗效维持存在一定难度。提升颅内药物暴露水平，是改善该类局面的重要研究方向。佐利替尼属于新一代EGFR-TKI，现有资料显示其不属于外排转运蛋白底物；Ⅰ期药代动力学研究提示该药具备良好的血脑屏障穿透特性。佐利替尼与三代EGFR-TKI联合使用，存在延长患者生存的潜在可能，可为EGFR突变晚期NSCLC合并脑转移或脑膜转移人群提供新的治疗思路。该病例的临床观察结果，可为三代EGFR-TKI耐药后的临床处置提供参考，也为后续相关治疗策略研究带来启发。

　　有一例晚期肺癌患者，在奥希替尼（三代EGFR-TKI）治疗进展后出现脑膜转移；经伏美替尼加量、鞘内化疗等多种挽救方案后疾病仍进展，患者意识状态明显下降。后续采用佐利替尼联合伏美替尼方案治疗，治疗第14天患者意识恢复，神经系统症状有所缓解，KPS评分由20提升至70，疾病得到超过6个月的控制。该病例观察结果，为三代TKI耐药后脑膜转移的临床处置提供了一种可探索的方案。脑膜转移治疗存在两方面难点：一是血脑屏障造成颅内药物暴露不足，二是传统TKI可作为外排转运蛋白底物被转运至脑外。已有研究提示，70%～80%脑膜转移患者的驱动基因突变未发生改变，核心问题多为药物在颅内达不到有效暴露，并非靶点消失。

　　佐利替尼为新一代EGFR-TKI，研发方向关注脑转移场景；现有资料提示该药不属于P-gp/BCRP外排蛋白底物，可在颅内达到有效药物浓度。本病例采用颅内外协同思路，伏美替尼用于控制颅外病灶，佐利替尼利用其入脑特性作用于颅内病灶，是该理论的临床个案应用。后续对于三代EGFR-TKI耐药后发生脑膜转移、且驱动基因仍为阳性的患者，治疗思路可考虑从单纯增加药物剂量，转向选择血脑屏障穿透性更好的药物。该联合方案仍有待前瞻性临床试验进一步验证，以期为后线脑膜转移患者探索可行的治疗模式。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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