复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）与成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）属于预后较差的血液肿瘤，这类肿瘤对传统化疗应答有限，存在复杂的表观遗传调控异常，既往缺少能够靶向其核心发病机制的药物。伐美妥司他属于可同时抑制EZH1与EZH2的双重抑制剂，不属于细胞毒性化疗药物，也非单激酶抑制剂。EZH1、EZH2是PRC2复合物的核心催化亚基，可催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化，参与调控基因表达。在PTCL、ATLL等肿瘤中，EZH1/2可出现异常激活，造成抑癌基因、分化相关基因被持续抑制，促使肿瘤细胞持续增殖、分化受阻。伐美妥司他可作用于染色质层面，逆转异常EZH1/2介导的基因沉默，解除相关基因抑制，促使恶性T细胞恢复分化或发生凋亡，从表观遗传层面干预肿瘤细胞的恶性表型。

　　伐美妥司他的核心特点为同时抑制EZH1与EZH2。既往针对EZH2的单靶点抑制研究发现，部分T细胞肿瘤可上调EZH1，代偿EZH2被抑制后的功能，造成单靶点药物疗效受限或出现耐药。伐美妥司他可同时抑制EZH1和EZH2，减少该代偿逃逸机制，更充分地抑制PRC2复合物的催化活性。当H3K27me3修饰水平下降，此前被沉默的基因可重新表达，这类基因参与细胞周期、细胞凋亡以及细胞谱系分化，进而干扰维持肿瘤增殖的表观遗传程序，用于这类侵袭性淋巴瘤的干预。

　　相关II期关键性临床研究纳入多线治疗失败、缺少标准治疗方案的复发/难治PTCL与ATLL患者，观察到一定比例的临床应答。在ATLL受试者中，客观缓解率超过60%，包含完全缓解病例；PTCL受试者同样可观察到治疗应答，且应答可见于多种亚型。基于该研究结果，伐美妥司他在日本等地区获得加速批准，适应症为复发/难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）以及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。给药方式一般为每日一次口服固定剂量，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；用药前不强制要求进行生物标志物检测，药物疗效与EZH1/2相关基因变异的关联仍在进一步研究。

　　伐美妥司他的获批，为表观遗传靶向治疗增添了新的证据，证实同时靶向EZH1/2用于侵袭性T细胞恶性肿瘤的可行性，为部分后线无标准方案的患者提供口服表观遗传靶向用药。该药物的研发经验，也为其他存在EZH1/2异常活化的实体瘤（如部分肉瘤、神经内分泌肿瘤）的新药研发提供研究思路。表观遗传靶向策略从基因调控层面干预肿瘤，为恶性肿瘤的治疗研究提供新方向。本品需由血液肿瘤专科医师评估后使用，结合患者病情、体能状态及安全性监测综合判断。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伐美妥司他(Ezharmia/Valemetostat)为白血病和淋巴瘤的治疗提供了新的选择

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