急性髓系白血病是一类进展较快的血液肿瘤，病灶起源于骨髓，会引起血液及骨髓内白细胞异常增殖。格拉吉布属于新型口服Smoothened（SMO）抑制剂，在体内具备抗肿瘤活性，体外实验中能够选择性抑制Hedgehog（Hh）信号通路传导。美国FDA曾受理格拉吉布的新药上市申请，并给予优先审查资格。这款在研口服SMO抑制剂，当时正在开展临床评估，方案为联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗，用于既往未接受治疗的成人急性髓系白血病患者。

　　格拉吉布通过结合、抑制SMO蛋白，阻断Hedgehog信号通路。SMO是参与该通路的跨膜蛋白，Hedgehog通路在胚胎发育阶段发挥重要作用；而在成年人体内，这条通路异常激活，可能助力肿瘤干细胞的生长与存活，参与多种实体瘤、血液恶性肿瘤的进展。相关申请的审评依托关键II期BRIGHT 1003临床试验数据。BRIGHT 1003是一项随机、开放标签、多中心国际II期研究，一共纳入116例初治、不适合强化化疗的新发或继发性成人AML患者。受试者按照2:1比例分组，分别接受格拉吉布联合低剂量阿糖胞苷，或单用低剂量阿糖胞苷方案。格拉吉布联合LDAC组共78例患者，其中半数以上（51%，40例）属于继发性AML，由既往骨髓血液疾病、前期抗肿瘤治疗演变而来；这40例里面又有11例曾经接受过去甲基化药物治疗。参考既往历史数据，该类患者预后不佳，可选治疗方案有限，很多只能选择临床试验或者姑息支持治疗。

　　除AML相关研究外，格拉吉布在其他肿瘤领域也有探索空间。基底细胞癌、肺癌、结直肠癌等部分实体瘤中，同样可以观察到Hedgehog通路异常激活。作为通路抑制剂，格拉吉布存在用于这类肿瘤治疗的理论基础。相关探索目前大多处于早期阶段，已有部分研究观察到积极信号。例如在针对晚期基底细胞癌的小型试验中，部分患者用药后肿瘤出现不同程度缩小，病情得到一定控制，为后续在更多瘤种中开展研究提供参考。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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