造血干细胞移植（HSCT）是目前唯一可能治疗幼年型粒单核细胞白血病（JMML）的治疗方式，患者5年生存率约为50%～60%。不过，不同患儿的病程差异较大，治疗结局也并不一致。约30%～40%的患儿会在HSCT后复发，复发后的中位生存期不足1年。如何在移植前控制病情，或为原本不适合移植的患儿创造条件，是临床治疗中的难点。JMML的发生通常与RAS/MAPK信号通路异常活化有关。基于这一机制，研究人员开始评估MEK抑制剂能否抑制相关信号，从而延缓疾病进展并改善患儿状态。

　　《Cancer Discovery》发表了儿童肿瘤学组开展的一项Ⅱ期研究，评估口服MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗复发或难治性JMML的安全性和疗效。该试验登记号为NCT03190915，共纳入10名患儿，包括8名男孩和2名女孩，中位年龄为23.6个月。所有患儿均符合JMML诊断标准，并检出RAS/MAPK通路突变。10名患儿中有5名取得客观缓解，客观缓解率为50%。其中3名达到临床部分缓解（cPR），2名达到临床完全缓解（cCR）；另有2名病情稳定。其余3名患儿出现疾病进展，其中2人在第2个治疗周期结束时已显示分子层面的演变。这说明，即使患儿携带相关通路突变，对曲美替尼的反应仍可能不同。4名患儿在曲美替尼治疗后接受了HSCT。此前，这些患儿因临床状况不佳被认为不适合移植；用药后病情和身体状态改善，因而获得了继续接受移植的机会。另有3名患儿完成研究允许的全部12个治疗周期，并在未接受HSCT的情况下，于试验方案外继续使用曲美替尼。全部患儿的4年总生存率估计为80%。图1：复发或难治性JMML患儿接受曲美替尼治疗后的反应。这是一项仅纳入10人的单臂Ⅱ期试验，结果可作为探索性依据，但不能直接代表所有JMML患儿。疗效持续时间、适用人群及长期安全性仍需更大规模研究确认。

　　靶向测序结果显示，曲美替尼治疗期间，患儿原有RAS通路突变的等位基因比例并未明显下降。临床缓解因此不等同于致病突变已经消失。研究人员进一步分析了5名患儿治疗前后的转录组和激酶组数据。治疗后，MAPK通路整体下调，MEK1/2激酶活性降低，但相应mRNA表达没有明显变化。在3名有治疗应答的患儿中，MAP2K1和MAP2K2激酶活性均有所下降。2名无应答患儿的MAP2K1活性未见变化，MAPK26活性则有所升高。无应答患儿还出现多种细胞周期相关激酶活性升高，包括CDK6、CDK9、WEE1和AURKB。这些变化可能参与耐药，但目前尚不能据此确定因果关系。IFN、IL6、TNFα和TNFβ等炎症信号相关基因也出现下调。部分SRC家族蛋白的酶活性明显降低，而对应mRNA表达没有显著变化。

　　研究结果显示，曲美替尼可能帮助部分复发或难治性JMML患儿控制病情，也可能用于HSCT前的桥接治疗。患儿是否应答，或与继发突变及DNA甲基化状态有关。一项曲美替尼联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗新诊断JMML的临床试验正在开展。降低DNA甲基化水平能否提高MEK抑制剂应答率，仍需等待试验结果。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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