慢性髓系白血病经传统ATP竞争性TKI治疗后，部分患者会出现耐药，尤其T315I“守门员”突变，常常让一代、二代TKI失去疗效。阿西米尼是口服ABL1变构抑制剂，不作用于ATP结合口袋，而是结合豆蔻酰口袋锁定激酶失活构象，为多线治疗失败、携带T315I突变的慢性期慢粒患者开辟变构抑制的全新治疗路径。

　　阿西米尼是一种口服ABL1变构抑制剂，用于治疗既往接受过两种或以上酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的费城染色体阳性慢性髓系白血病（CML）慢性期患者，以及对T315I突变耐药的CML患者。该药物的上市标志着CML治疗进入变构抑制新时代，其独特的变构结合机制克服了传统ATP竞争性TKI的耐药问题，为多重耐药CML患者提供了新的生存希望。传统TKI如伊马替尼、尼洛替尼等通过与ABL1激酶域的ATP结合口袋竞争性结合发挥作用，但耐药突变特别是T315I"守门员"突变使这些药物失效，而阿西米尼通过结合ABL1的变构位点（豆蔻酰口袋），从结构上锁定ABL1处于失活状态，对多种耐药突变有效。

　　从作用机制来看，阿西米尼的创新性在于其结合位点的独特性。ABL1激酶在正常状态下，其N端的豆蔻酰基会与C端的豆蔻酰口袋结合，维持激酶处于自抑制状态。在费城染色体阳性CML中，BCR‑ABL1融合蛋白缺失了N端豆蔻酰基，导致激酶持续激活。阿西米尼模拟内源性豆蔻酰基的作用，结合ABL1的豆蔻酰口袋，将激酶锁定在自抑制构象，从而抑制其激酶活性。由于该结合位点远离ATP结合口袋，阿西米尼对ATP竞争性TKI耐药的突变（包括T315I）仍然有效。此外，阿西米尼对野生型ABL1的选择性高于其他激酶，这种选择性是其安全性较好的基础。临床前研究显示，阿西米尼对多种耐药细胞株均有强效抑制作用。

　　不同于既往ATP竞争性TKI的作用模式，变构抑制开辟了慢粒耐药人群的全新治疗维度。阿西米尼打破T315I等突变带来的治疗困局，但用药期间胰酶、肝功能、心电图监测不可忽视。血液专科规范随访，持续追踪分子学缓解水平，才能充分发挥这款药物在后线耐药CML中的挽救治疗价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：信倍立/阿西米尼(Scemblix/Asciminib)填补了难治性慢性粒细胞白血病后线靶向治疗的空白

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