劳拉替尼(Lorlatinib)是一种第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂。虽然许多ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。劳拉替尼(Lorlatinib)治疗ALK阳性转移性NSCLC效果怎么样？

　　劳拉替尼(Lorlatinib)国际研究数据

　　CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(Lorlatinib)(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗，研究基于种族及是否有CNS转移进行分层。

　　主要终点是根据盲法独立中心审查委员会(BICR)评估的PFS。次要终点包括总生存期、基于BICR和研究者评估的客观缓解率(ORR)，基于BICR评估的颅内客观缓解率(IC-ORR)、反应持续时间、颅内反应持续时间(IC-DOR)和至颅内病灶进展时间(IC-TTP)，基于研究者评估的PFS以及安全性等。

　　研究结果：数据截止至2020年3月20日，劳拉替尼(Lorlatinib)组(n=149)和克唑替尼组(n=147)的中位随访时间分别为18.3个月和14.8个月。根据BIRC评估，劳拉替尼(Lorlatinib)可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28，95% CI，0.191-0.413;P<0.001)。

　　研究者评估的PFS分别为未达到和9.1个月(HR=0.21, 95% CI，0.144-0.307)。亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼(Lorlatinib)的PFS获益均优于克唑替尼。

　　次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%(OR，2.25;95%CI，1.35-3.89)，值得一提的是，劳拉替尼(Lorlatinib)组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%(OR，16.83;95%CI，1.95-163.23)。其中，有71%(12例)基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼(Lorlatinib)达到颅内完全缓解(CR)，体现出其惊人的入脑能力。

　　安全性分析显示，两组3级及以上不良事件发生率分别为72.5%和55.6%，并分别导致7%和9%的患者停止治疗。劳拉替尼组最常见的3-4级不良事件为实验室检查结果异常，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

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