软骨发育不全是一种遗传性骨骼疾病，会导致不成比例的身材矮小和终生并发症。该病是不成比例身材矮小最常见的遗传原因，由编码成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的基因的功能获得性致病变异引起。此变异通过抑制软骨细胞增殖、分化以及细胞外基质合成，从而损害软骨内骨骼的骨化过程。软骨发育不全患者可能出现多种并发症、功能障碍和社会心理障碍。迄今为止，唯一获批用于靶向软骨发育不全潜在病理生理机制的药物是伏索利特，然而该药为每日一次皮下注射给药，尚不能满足患者口服治疗的需求。
英菲格拉替尼通过抑制FGFR磷酸化，直接作用于软骨发育不全的病理生理根源，从而减弱与该病相关的两条主要下游信号通路，这可能为降低该病中FGFR3的过度活性提供一种直接的治疗策略。一项研究旨在评估口服英菲格拉替尼对软骨发育不全患儿的初步安全性和有效性，并确定未来研究中英菲格拉替尼的剂量。本项多中心、跨国、开放标签研究于2020年7月在全球共计19个中心（英国6个，美国5个，西班牙和法国各3个，澳大利亚和加拿大各1个）启动。研究对象纳入条件：年龄在3至11岁之间，确诊为软骨发育不全的儿童，且在观察性PROPEL研究（NCT04035811）中完成了至少6个月的生长评估。本研究排除了在软骨发育不全生长图表中，身高低于平均值2个标准差以内或高于平均值2个标准差以上，年化身高增长速度≤1.5厘米/年，目前正在使用任何其他研究药物治疗软骨发育不全或身材矮小，或既往接受过肢体延长手术的患者。
在剂量递增和药代动力学阶段，患者被依次纳入五个剂量组，每天口服英菲格拉替尼，剂量分别为0.016 mg/kg（1组）、0.032 mg/kg（2组）、0.064 mg/kg（3组）、0.128 mg/kg（4组）或0.25 mg/kg（5组），持续6个月。随后，这些患者继续治疗12个月（延长治疗期），在此期间，1组和2组的剂量可在第6个月和第12个月递增至下一个递增剂量水平（最多允许递增两次）。在所有患者按指定剂量完成6个月的治疗后，根据五个队列的安全性和疗效数据确定进一步探讨的剂量。研究的主要安全性结果是导致英菲格拉替尼剂量减少或停用该药物的不良事件发生率。主要疗效性结果是年化身高增长速度相对于基线的变化。关键次要结果是身高z评分、身体比例和胶原蛋白X生物标志物水平相对于基线的变化。研究成功评估了针对软骨发育不全儿童口服英菲格拉替尼的安全性、副作用和初步疗效。该药在所有剂量下均具有良好的安全性，不良事件多为轻度，同时，在最高剂量下显示出显著的初步疗效，即患者年化身高速度持续增加，身高z评分累积增长，并且在治疗18个月时观察到具有临床意义的上下肢节段比下降。虽然本研究为软骨发育不全的儿童提供了未来口服英菲格拉替尼治疗的有利证据，但由于研究样本量较小，限制了对不良事件发生率及疗效稳定性的全面评估。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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