贝组替凡（Welireg/belzutifan），作为一种创新的口服小分子缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，在治疗与Von Hippel-Lindau（VHL）病相关的肾细胞癌（RCC）中展现出了显著的临床疗效。

　　一、贝组替凡的作用机制

　　HIF-2α是一种在细胞内调节氧气水平的关键转录因子。在正常情况下，HIF-2α被VHL蛋白靶向降解，从而维持细胞内的氧气平衡。然而，在VHL病患者中，由于VHL基因突变，HIF-2α无法被有效降解，导致其在细胞内稳定并积累。积累的HIF-2α进而转位至细胞核，与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）形成转录复合物，诱导下游与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因表达。

　　贝组替凡通过与HIF-2α结合，特异性地抑制其活性，从而阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，减少下游靶基因的转录和表达。这一作用机制使得贝组替凡成为治疗VHL相关肿瘤的有效药物。

　　二、临床试验数据

　　1.LITESPARK-004临床试验

　　这是一项针对VHL相关RCC的开放标签临床试验。该试验共纳入了61名患者，这些患者至少有一个可测量的肾部实体瘤，且未患有转移性疾病。患者每日口服一次贝组替凡120mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　试验结果显示，贝组替凡的客观缓解率（ORR）为49%（95%CI:34%-61%），其中完全缓解率为15%，部分缓解率为32%。中位缓解持续时间尚未达到，但56%的患者至少维持缓解12个月。这些数据表明，贝组替凡在治疗VHL相关RCC中具有显著的疗效。

　　2.其他VHL相关肿瘤的临床试验

　　除了RCC外，贝组替凡还用于治疗VHL相关的中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。在针对VHL相关CNS血管母细胞瘤的2期临床试验中，贝组替凡在24例患者中的ORR为63%，73%的患者至少维持缓解12个月。在针对VHL相关pNET的2期临床试验中，贝组替凡在12例患者中的ORR高达83%，50%的患者至少维持缓解12个月。

　　3.LITESPARK-005临床试验

　　这是一项针对晚期透明细胞RCC的随机、阳性对照研究。该试验共纳入了732名患者，这些患者在接受PD-1/PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗后病情进展。患者随机接受每日一次口服贝组替凡120mg或依维莫司10mg。

　　试验结果显示，贝组替凡组的中位无进展生存期（PFS）为16.7个月（95%CI:13.5-21.6个月），显著长于依维莫司组的11.0个月（95%CI:9.2-13.8个月）。此外，贝组替凡组的ORR为22%（95%CI:18%-27%），也显著高于依维莫司组的4%（95%CI:2%-6%）。这些数据进一步证明了贝组替凡在治疗晚期透明细胞RCC中的有效性和安全性。

　　三、贝组替凡的临床应用

　　贝组替凡的上市为VHL病相关癌症患者提供了新的治疗选择。其临床应用主要体现在以下几个方面：

　　‌个性化治疗‌：贝组替凡的疗效在不同类型的VHL病相关肿瘤中有所差异。因此，在未来的临床实践中，可以根据患者的具体病情和肿瘤类型，制定个性化的治疗方案。

　　‌联合用药‌：贝组替凡可以与其他抗肿瘤药物联合使用，以进一步提高疗效。例如，在晚期肾细胞癌的治疗中，贝组替凡可以与PD-1/PD-L1抑制剂和VEGF-TKI等联合使用，形成多靶点、多途径的抗肿瘤治疗策略。

　　‌长期管理‌：VHL病是一种遗传性疾病，患者需要长期接受治疗和监测。贝组替凡的长期疗效和安全性将得到进一步评估，以指导患者的长期管理。

　　综上所述，贝组替凡作为一种创新的HIF-2α抑制剂，在治疗与VHL相关的肾细胞癌中展现出了显著的临床疗效。其独特的作用机制和多项临床试验数据为其在临床实践中的应用提供了坚实的依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：贝组替凡(WELIREG/BELZUTIFAN)为VHL病相关肿瘤患者提供了一种全新且有效的治疗选择

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