阿达格拉西布（Adagrasib）作为一款在癌症治疗领域备受瞩目的药物，为众多患者带来了新的希望。它是一种KRAS G12C的不可逆抑制剂，属于RAS GTPase家族。其独特的作用机制和显著的临床效果，使其在多种癌症的治疗中展现出巨大潜力。
KRAS基因在细胞信号传导通路中扮演着至关重要的角色，犹如细胞生长和增殖的“开关”。当KRAS基因发生突变，尤其是G12C位点的突变，会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，不断向细胞传递增殖信号，进而促使癌细胞疯狂生长、扩散。传统药物难以有效靶向KRAS蛋白，因其表面较为平滑，药物难以与之紧密结合发挥作用。而阿达格拉西布却另辟蹊径，它能够与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价结合，这种结合方式极为牢固，将突变蛋白牢牢锁定在非活性状态，使其无法再激活下游的MAPK和PI3K等关键信号通路。通过这种精准的作用机制，阿达格拉西布成功阻断了肿瘤细胞增殖与存活的信号传递，犹如切断了癌细胞生长的“燃料供应”，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
众多临床试验对阿达格拉西布的疗效和安全性进行了深入探究，结果令人振奋。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键试验中，阿达格拉西布展现出了出色的治疗效果。该试验纳入了大量经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，其中部分患者还存在基线脑转移情况。在试验过程中，患者被分为不同治疗组，阿达格拉西布组每日口服600mg药物，持续治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性；多西他赛组则每三周静脉注射75mg/m²多西他赛。
从主要终点无进展生存期（PFS）来看，阿达格拉西布组中位PFS达到了7.4个月，而多西他赛组仅为3.5个月，阿达格拉西布组将疾病进展风险降低了57%，优势十分显著。在客观缓解率（ORR）方面，阿达格拉西布组高达43%，其中完全缓解率为11%，多西他赛组则仅为13%。并且，阿达格拉西布组78%的应答者在12个月时仍保持缓解状态，中位缓解持续时间（DOR）长达8.5个月。在中期分析中，阿达格拉西布组的中位总生存期（OS）为14.2个月，相比多西他赛组的10.1个月延长了4.1个月。特别值得一提的是，在基线脑转移患者中，阿达格拉西布组的OS延长幅度更是高达5.8个月。在颅内疗效方面，基线脑转移患者中，阿达格拉西布组颅内PFS为18.6个月，多西他赛组未评估；阿达格拉西布组颅内ORR为24%，显著高于多西他赛组的11%。这些数据充分表明，阿达格拉西布在治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者方面，具有显著的疗效优势，尤其是对于脑转移患者，能够有效延长生存时间，提高缓解率。
除了NSCLC，在其他携带KRAS G12C突变的实体瘤中，阿达格拉西布也展现出了良好的前景。在针对胰腺癌患者的试验中，客观响应率达到了33.3%，中位无进展生存期为5.4个月；在胆道系统肿瘤患者中，客观响应率为41.7%，中位无进展生存期为8.6个月，中位总生存期为14.0个月，1年生存率为53.5%。
在安全性与耐受性方面，阿达格拉西布组最常见的不良反应为腹泻（63%）、恶心（54%）和疲劳（42%），3级以上不良反应发生率为28%，主要为肝功能异常（ALT升高12%）和QT间期延长（7%）。不过，通过剂量调整或支持治疗，96%的患者得以继续用药，仅4%因毒性永久停药。仅2%患者出现3级头痛，未观察到治疗相关死亡案例，这为其与其他药物联合使用提供了更大的空间。
阿达格拉西布作为一款具有创新性的KRAS G12C抑制剂，凭借其精准的作用机制、显著的临床疗效、良好的安全性以及独特的药代动力学优势，在癌症治疗领域崭露头角，为携带KRAS G12C突变的癌症患者带来了新的希望，有望成为癌症治疗的重要武器，在未来的临床应用中发挥更大的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变的癌症患者带来了新的治疗
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