肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比超过85%。在NSCLC的治疗历程中，已从单一的化疗时代逐步演进至以分子分型为导向的精准治疗时代。然而，EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）的非小细胞肺癌患者，长期以来面临着缺乏有效靶向药的困境。在莫博替尼出现之前，EGFR 20ins突变的晚期二线及后线治疗效果极不理想，客观缓解率低于10%，无进展生存时间仅3.7个月，患者病情难以得到有效控制。
莫博替尼（Mobocertinib）作为一款新型的第三代EGFR抑制剂，为这部分患者带来了曙光。它主要适用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，主要针对肺癌患者中约30%的EGFR基因突变阳性群体。
从作用机制来看，莫博替尼专门针对EGFR 20号外显子插入突变设计。EGFR 20号外显子插入突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，传统EGFR靶向药物结合受阻。而莫博替尼创新的异丙酯结构形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR 20号外显子插入突变有效结合，具有精准选择和高度亲和的优势，通过干扰EGFR信号通路，抑制癌细胞的生长和扩散。
莫博替尼的疗效在多项临床试验中得到了验证。NCT02716116研究是一项关键的开放标签、多中心、非随机、I/II期临床研究。该研究纳入了ECOG PS评分0-1分，经治的EGFR 20ins突变局部晚期/转移性NSCLC患者，接受Mobocertinib 160mg QD治疗。研究结果令人瞩目，在2016年6月8日至2020年11月1日期间，共纳入114例经含铂化疗的EGFR exon20ins突变的NSCLC患者（剂量递增(n=6)、扩展队列(n=22)，EXCLAIM队列（n=86））。在PPP队列（platinum-pretreated patients，n=114）中，数据截止时中位随访时间为14.2个月，独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为28%，研究者确认的ORR为35%。疾病控制率（DCR）为78%，84%的患者较基线时肿瘤体积有所缩小。中位起效时间为1.9个月，中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月。中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为24个月。亚组分析显示，各亚组之间ORR无显著差异，无论既往是否接受免疫治疗、EGFR-TKI治疗，亦或是不同的突变类型，患者均能从莫博替尼治疗中获益。例如，既往免疫治疗和未接受免疫治疗的患者ORR分别为24%和31%；既往EGFR-TKI治疗和未经EGFR-TKI治疗的ORR分别为21%和31%；常见ASV、SVD或NPH变体的ORR为32%，其他少见变体的ORR为25%。EXCLAIM队列也得出了相似的结果，IRC评估的ORR为25%，研究者确认的ORR为32%，中位PFS为7.3个月，中位OS尚未达到。
与其他治疗方案相比，莫博替尼展现出了明显的优势。在EGFR 20ins突变患者的治疗中，传统的EGFR TKI如阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼疗效有限，总体缓解率仅约10%，中位无进展生存期1-3个月。免疫检查点抑制剂无论是单药还是联合化疗，中位无进展生存期也仅2-3个月，客观缓解率在患者中差异较大（0%-25%）。在二线治疗方面，多西他赛的ORR约为14%，PFS约3个月。而莫博替尼在多项研究中展现出更高的客观缓解率和更长的无进展生存期与总生存期。
在安全性方面，PPP和EXCLAIM队列中最常见的与治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻和皮疹。腹泻是唯一在超过10%的患者中报告的3级或4级TRAE。不过，大多数胃肠道和皮肤事件的严重程度为1级或2级，所有事件均可通过支持治疗、剂量调整和/或停药进行处理。这表明莫博替尼的安全性是可控的，患者能够在获得疗效的同时，较好地耐受药物的不良反应。
莫博替尼作为治疗EGFR 20ins突变非小细胞肺癌的重要药物，凭借其独特的作用机制、显著的疗效以及可控的安全性，为这类患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的生存预后，提高生活质量，在肺癌治疗领域具有重要的意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：安卫力/莫博替尼(Mobocertinib)成为EGFR ex20ins突变NSCLC患者治疗的重要选择
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