在肿瘤治疗领域，利用癌细胞的特定弱点进行精准打击一直是科学家追求的目标，奥拉帕利的问世标志着基于合成致死原理的靶向治疗从理论走向现实。合成致死是指两个基因同时失活会导致细胞死亡，而仅失活其中一个则细胞仍可存活。奥拉帕利作为首款口服多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，其作用机制正是基于这一原理。正常细胞拥有多种DNA损伤修复途径，其中同源重组修复是修复DNA双链断裂的重要通路。当乳腺癌易感基因等同源重组修复相关基因发生突变时，癌细胞就主要依赖PARP介导的碱基切除修复途径来维持基因组稳定。奥拉帕利通过抑制PARP酶活性，一方面阻止其参与DNA单链断裂修复，导致复制叉停滞；另一方面被捕获在DNA上的PARP-奥拉帕利复合物本身会成为复制叉的物理障碍，最终导致DNA双链断裂的积累。在同源重组修复功能正常的细胞中，这种断裂可以被有效修复，但在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中，DNA损伤无法修复，从而引发细胞凋亡。

　　奥拉帕利目前主要适用于治疗携带胚系或体细胞乳腺癌易感基因突变的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。用药前需要通过基因检测确认同源重组修复状态，这是预测疗效的关键生物标志物。对于新诊断的晚期卵巢癌患者，在完成含铂化疗达到完全或部分缓解后，使用奥拉帕利进行维持治疗可显著延长无进展生存期。该药物为口服胶囊或片剂，推荐剂量根据不同适应症有所差异，通常为每日两次，每次300毫克。治疗应持续直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。常见不良反应包括贫血、恶心、疲劳、呕吐等，多数为1-2级，可通过剂量调整和支持治疗进行管理。需要特别关注骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病等严重血液学不良反应的风险，虽然发生率较低（约1.5%），但需要定期监测血常规。

　　关键临床试验数据充分证明了奥拉帕利在不同瘤种中的显著疗效。在新诊断的晚期卵巢癌维持治疗中，奥拉帕利将中位无进展生存期从13.8个月延长至56.0个月，疾病进展或死亡风险降低70%。在胚系乳腺癌易感基因突变HER2阴性转移性乳腺癌中，奥拉帕利组的中位无进展生存期为7.0个月，而标准化疗组仅为4.2个月。对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者，奥拉帕利治疗组的影像学无进展生存期达到9.8个月，显著优于恩杂鲁胺或阿比特龙对照组的5.4个月。一个典型临床案例是一位54岁卵巢癌患者，手术和铂类化疗后达到完全缓解，基因检测发现胚系乳腺癌易感基因2突变。开始奥拉帕利维持治疗后，患者保持了长达45个月的疾病无进展状态，仅出现1级贫血和疲劳，通过短期剂量调整后好转，生活质量维持良好。

　　与传统化疗相比，奥拉帕利的优势在于其精准靶向肿瘤细胞DNA损伤修复漏洞的机制，对正常细胞影响相对较小，耐受性更好。与其他靶向药物如抗血管生成药物相比，奥拉帕利作用于更基础的细胞生物学过程，为特定基因背景的患者提供了根本性的治疗选择。与免疫检查点抑制剂联合使用也显示出协同增效潜力，因为奥拉帕利诱导的DNA损伤可增加肿瘤突变负荷，增强免疫原性。需要关注的是，奥拉帕利主要通过肝脏代谢，与强效CYP3A抑制剂合用需调整剂量。随着生物标志物检测的普及和适应症的拓展，奥拉帕利为代表的PARP抑制剂正在改变多种实体瘤的治疗格局，将肿瘤治疗推向更加精准的个体化时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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