在非小细胞肺癌的精准治疗领域，KRAS基因曾因蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合位点而被视为“不可成药”的靶点，其G12C突变约占所有KRAS突变的40%，多见于肺腺癌患者，与既往吸烟史相关。尽管免疫治疗取得了进展，但针对这一特定驱动基因的高效靶向药物长期缺失，使得这部分患者的治疗选择相对有限。阿达格拉西布作为一款高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，成功攻克了这一难题，为携带该突变的患者带来了新的希望。阿达格拉西布的作用机制极具创新性，它并非直接攻击始终处于“激活”状态的KRAS G12C蛋白，而是巧妙地利用该突变蛋白自身的动力学特性。KRAS G12C突变蛋白会在“激活”的GTP结合构象和“失活”的GDP结合构象之间循环。阿达格拉西布能够特异性地、共价地结合在处于“失活”GDP结合状态的KRAS G12C蛋白上一个被称为“开关-II”的疏水口袋，将突变蛋白牢牢地锁死在失活状态，从而阻止其重新被激活，有效切断下游MAPK等致癌信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。它被批准用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
关键的注册临床研究数据充分证实了阿达格拉西布的确切疗效。在这项针对重度经治的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的研究中，经独立评审委员会评估，阿达格拉西布单药治疗取得了43%的客观缓解率，疾病控制率达到80%，中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期为6.5个月。特别值得关注的是，该研究还纳入了部分活动性、稳定性脑转移的患者，阿达格拉西布在其中也显示了令人鼓舞的颅内活性，为这类难治人群提供了非侵入性的全身治疗选择。阿达格拉西布为口服片剂，推荐剂量为每日两次，间隔约12小时，可随餐或空腹服用，这种给药方式为患者提供了极大的便利。一位具体的临床案例是一位62岁男性，有长期吸烟史，确诊为晚期肺腺癌，基因检测显示为KRAS G12C突变，不伴有表皮生长因子受体或间变性淋巴瘤激酶等敏感突变。在一线含铂化疗联合免疫检查点抑制剂治疗约8个月后出现疾病进展。在二线治疗中，患者开始接受阿达格拉西布每日两次口服。治疗6周后首次复查计算机断层扫描，显示肺部原发灶和纵隔淋巴结转移灶均显著缩小，疗效评价达到部分缓解，且患者的咳嗽、气促症状明显改善，治疗期间耐受性良好。作为继索托拉西布之后第二款获批的KRAS G12C抑制剂，阿达格拉西布因其独特的药代动力学特征而备受关注，其半衰期较长，且表现出线性的剂量暴露关系，这可能有助于实现更持续的目标抑制。在安全性方面，其不良反应与其他靶向药物有相似之处，最常见的包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）、疲劳、肝转氨酶升高，多数为1-2级，可通过对症支持治疗或暂时剂量调整进行管理。阿达格拉西布的成功不仅为KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者提供了又一个强有力的治疗武器，巩固了该靶点的可成药性，也进一步推动了针对KRAS其他突变亚型或其他难治靶点的药物研发，是肿瘤精准治疗领域的又一重要里程碑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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