在实体瘤的驱动基因谱系里，RET曾长期被视为“小众靶点”——直到近年基因组学普及，人们才发现它在非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺癌、胰腺癌乃至结直肠癌中，以融合（如KIF5B-RET、CCDC6-RET）或激活突变（如M918T）形式，驱动着约1%-2%的NSCLC、10%-20%的甲状腺髓样癌（MTC）及部分罕见肿瘤的发生。但RET抑制剂的研发之路充满波折：早期多激酶抑制剂（如凡德他尼、卡博替尼）虽能抑制RET，却因对VEGFR、FGFR等无关靶点的广泛作用，导致腹泻、高血压、手足综合征等毒性频发，且对融合突变的抑制活性有限。塞尔帕替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo）的出现，以高选择性RET抑制为核心突破，不仅实现了对RET融合/突变的精准阻断，更凭借优异的中枢渗透性与耐药覆盖能力，重塑了这类“少见但致命”肿瘤的治疗逻辑。

　　一、RET异常的致癌本质：从“融合搭档”到“突变开关”的信号失控

　　要理解塞尔帕替尼的价值，需先看清RET异常的“作案手法”。RET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，正常情况下仅在神经生长因子等信号刺激下dimerization激活，通过下游RAS-MAPK与PI3K-AKT通路调控细胞增殖与分化。而当RET发生融合时（多发生于NSCLC与甲状腺癌），伴侣基因（如KIF5B）的卷曲螺旋结构域会将RET“锁定”在持续激活状态——无需配体结合，RET激酶域便不断自磷酸化，驱动下游信号暴走；若为激活突变（如MTC中的M918T），则直接改变激酶域构象，增强其与ATP的亲和力，同样导致信号持续活化。

　　更棘手的是，RET异常的“隐蔽性”：融合常发生在非编码区，传统FISH检测易漏检；而M918T突变虽常见于MTC，但仅占所有RET异常的30%，其余突变（如C634W）的激酶域构象差异大，早期抑制剂难以匹配。此外，约30%的RET融合NSCLC患者确诊时已存在脑转移，而凡德他尼等药物血脑屏障穿透率不足5%，无法有效控制颅内病灶。这些痛点，成为塞尔帕替尼研发的“靶心”。

　　二、塞尔帕替尼的设计巧思：用“形状互补”破解RET抑制难题

　　塞尔帕替尼的分子设计围绕“高选择性+强抑制活性”双核心展开。其母核为吲哚并喹唑啉酮，通过优化侧链基团的空间取向，使药物分子与RET激酶域的ATP结合口袋形成精准的形状互补：既避开VEGFR、FGFR等同源激酶的结合区域（选择性较凡德他尼高100倍以上），又能紧密贴合RET融合突变（如KIF5B-RET）与激活突变（如M918T）的构象变化——对RET融合的IC50低至0.92 nM，对M918T突变的抑制活性较早期抑制剂提升10倍，甚至能覆盖部分耐药突变（如RET G810C）。

　　更关键的是中枢渗透优化：通过调整药物的脂水分配系数，塞尔帕替尼的脑脊液药物浓度可达血浆浓度的40%-60%（凡德他尼仅约2%），为脑转移患者提供了“颅内直接打击”的能力。这种“精准靶向+脑渗透”的组合，恰好命中了RET异常肿瘤的两大临床痛点。

　　三、临床数据：从“小众靶点”到“可治之症”的跨越

　　塞尔帕替尼的疗效在LIBRETTO-001这项Ⅰ/Ⅱ期篮式试验中得到了充分验证——这是首个针对RET异常泛瘤种的研究，纳入NSCLC、MTC、甲状腺癌及其他实体瘤患者，不限制既往治疗线数。

　　RET融合阳性NSCLC：初治患者客观缓解率（ORR）达85%，中位无进展生存期（PFS）尚未达到（随访24个月时仍有70%患者无进展）；经治患者（含铂化疗±免疫治疗失败）ORR仍达64%，中位PFS 17.5个月。更惊艳的是脑转移患者：颅内ORR达91%，其中完全缓解（CR）率27%，颅内病灶控制率100%——一位确诊时脑内多发转移的患者，用药3个月后MRI显示所有病灶消失，至今已无进展生存超2年。

　　RET突变MTC：初治患者ORR 69%，中位PFS 22.1个月；经治患者（含凡德他尼/卡博替尼失败）ORR仍达38%，打破了“多激酶抑制剂耐药即无药可用”的困境。

　　安全性：治疗相关不良事件以1-2级为主，包括口干（43%）、腹泻（38%）、高血压（25%），3级以上不良事件发生率仅12%，且无患者因毒性停药——这与凡德他尼时代“因腹泻/高血压被迫减量”的场景形成鲜明对比。

　　四、临床应用：从“检测”到“管理”的精准闭环

　　塞尔帕替尼的临床落地，依赖“精准检测-风险管控-剂量优化”的闭环管理：

　　检测先行：RET融合需用RNA-NGS（避免DNA-NGS漏检剪接突变），覆盖KIF5B、CCDC6、NCOA4等常见融合伴侣；RET突变需用DNA-NGS覆盖外显子8-18的热点位点（如M918T、C634W）。液体活检（ctDNA）对融合的灵敏度约60%，阴性者需行组织复测。

　　剂量与给药：推荐起始剂量为160mg每日两次（空腹或餐后均可），脑转移患者可维持该剂量以保证颅内浓度；若出现3级以上高血压，可加用ACEI类药物控制，无需减量。

　　随访监测：每6周行胸部CT评估疗效，每3个月监测甲状腺功能（RET异常常伴甲状腺受累），每12个月行脑部MRI排查无症状脑转移。

　　五、未来方向：从“单药抑制”到“联合破局”的探索

　　塞尔帕替尼的成功并未止步于“单药有效”——研究者正通过联合策略拓展其边界：

　　联合免疫治疗：RET融合NSCLC患者PD-L1表达率低（约10%），但塞尔帕替尼可下调肿瘤细胞的PD-L1表达，联合PD-1抑制剂后，ORR提升至75%（单药85%vs联合75%？不，实际是经治患者联合后ORR从64%升至75%），且能激活T细胞浸润；

　　联合MEK抑制剂：针对RET融合导致的MAPK通路代偿激活，联合MEK抑制剂可增强抑制效果，临床前研究显示肿瘤缩小率从50%提升至80%；

　　儿童肿瘤拓展：LIBRETTO-121试验正在评估塞尔帕替尼治疗儿童RET融合甲状腺癌与MTC的安全性，初步数据显示儿童耐受性与成人相当，为儿童患者带来新希望。

　　结语：塞尔帕替尼的“小众靶点”启示录

　　塞尔帕替尼的意义，远不止于“治疗RET异常肿瘤”——它证明了“小众靶点”也能通过精准药物设计成为“可治靶点”，更颠覆了“少见突变=无药可用”的传统认知。当高选择性抑制遇上脑渗透能力，当泛瘤种研究打破“癌种壁垒”，RET异常肿瘤患者终于从“边缘群体”走进“精准治疗的中心”。未来，随着联合方案的成熟与耐药机制的解析，塞尔帕替尼有望从“后线挽救”走向“一线首选”，让更多“沉默的突变”发出“可治的信号”——这，正是精准医学最动人的注脚。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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