一、背景：PIK3CA突变与乳腺癌治疗困境

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中约30%-40%的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。该突变导致磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路的p110α催化亚基（PI3Kα）过度激活，通过下游AKT-mTOR信号轴驱动肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，并与内分泌治疗耐药密切相关。

　　在阿佩利司上市前，HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）是标准方案，但PIK3CA突变患者的内分泌治疗耐药率高，中位无进展生存期（PFS）仅约4-5个月，临床亟需针对该突变的靶向治疗突破。

　　二、药物机制：高选择性PI3Kα抑制的精准干预

　　阿佩利司是全球首个获批的高选择性PI3Kα抑制剂，其作用靶点为PIK3CA突变相关的p110α亚基。PI3Kα是PI3K家族中在乳腺癌中最常突变的亚型（约占PIK3CA突变的80%），突变导致其活性构象稳定，持续激活PI3K-AKT-mTOR通路。

　　阿佩利司通过特异性结合突变型PI3Kα的ATP结合口袋，抑制其激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖并恢复内分泌治疗敏感性。与早期非选择性PI3K抑制剂相比，其对PI3Kα的选择性更高（对β、δ、γ亚基抑制活性弱），可减少脱靶毒性（如高血糖、腹泻）。

　　三、药学特性：成盐优化与成药性平衡

　　作为1类创新药，阿佩利司的开发同样面临盐型选择问题。早期研究显示，其游离碱形式溶解度低、生物利用度有限，且稳定性受湿度影响较大。通过成盐（如苯甲酸盐）优化后，药物溶解度提升3倍，吸湿性降低，制剂稳定性显著改善，为口服给药提供了可行性。

　　成盐策略不仅解决了理化性质缺陷，还通过盐型专利延长了上市结构保护期（基础化合物专利到期后仍可通过盐型专利维持市场独占性）。此外，成盐后药物的胃肠道刺激性减弱，患者依从性提升，为长期治疗奠定基础。

　　四、关键临床开发：SOLAR-1研究的亚组突破

　　阿培利司的获批基于SOLAR-1研究（NCT02437318）——一项Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验，旨在评估阿佩利司联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效，尤其聚焦PIK3CA突变人群。

　　1.试验设计与入组

　　入组572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均为芳香化酶抑制剂治疗期间或治疗后进展，按2:1随机分配至阿佩利司（300mg每日一次）+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。试验预设PIK3CA突变状态为核心分层因素，对所有患者进行肿瘤组织基因检测（中心实验室确认）。

　　2.总体人群与亚组分析结果

　　•总体人群：阿佩利司联合组中位PFS为11.0个月，安慰剂组为5.7个月（HR=0.65，P<0.001），但总生存期（OS）无显著差异（HR=0.96，P=0.69），可能与后续治疗交叉影响有关。

　　•PIK3CA突变亚组（341例）：阿佩利司联合组中位PFS显著延长至11.0个月，安慰剂组仅5.5个月（HR=0.50，P<0.001），疾病进展或死亡风险降低50%；客观缓解率（ORR）提升至26.6%（安慰剂组为12.4%）。

　　•PIK3CA野生型亚组（231例）：阿佩利司联合组PFS（7.4个月vs 5.6个月，HR=0.85）与ORR（10.9%vs 9.7%）均无显著获益，提示疗效严格依赖PIK3CA突变状态。

　　3.安全性特征

　　阿培利司联合组常见不良反应包括高血糖（63.7%）、腹泻（57.7%）、皮疹（41.2%）及严重皮肤反应（如Stevens-Johnson综合征，发生率<1%）。高血糖多可通过饮食控制或降糖药管理，3级以上高血糖发生率约36.4%，需监测空腹血糖并调整剂量。

　　五、适应症与临床定位

　　基于SOLAR-1研究，阿佩利司先后在多国获批：

　　•美国FDA（2019年5月）：联合氟维司群治疗HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌，且患者既往接受过内分泌治疗进展。

　　•欧盟EMA（2019年7月）：适应症与美国一致，强调需通过FDA批准的检测方法确认PIK3CA突变。

　　•中国NMPA（2020年12月）：批准用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，与氟维司群联合使用。

　　其临床定位为PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者的二线及后线治疗，需在基因检测确认突变后使用，避免野生型患者无效暴露。

　　六、临床意义与未来方向

　　阿佩利司的获批标志着HR+/HER2-乳腺癌进入“PI3Kα突变精准靶向”时代，其核心贡献在于：

　　1.突破耐药瓶颈：为内分泌治疗耐药的PIK3CA突变患者提供首个靶向选择，PFS延长一倍；

　　2.验证亚组分析价值：SOLAR-1研究通过预设突变亚组分析，明确了疗效与PIK3CA突变的强关联性，避免了“一刀切”治疗的资源浪费；

　　3.推动伴随诊断普及：促使PIK3CA突变检测成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的常规项目，提升精准治疗覆盖率。

　　当前研究正探索阿佩利司的联合方案（如与CDK4/6抑制剂、免疫治疗联用）及在早期乳腺癌中的辅助/新辅助治疗潜力，同时针对高血糖等副作用的管理策略（如预防性降糖治疗）也在优化，以进一步提升患者获益。

　　七、小结

　　阿培利司的研发与应用，是“基因突变-靶向药物-伴随诊断”三位一体精准医疗模式的典型案例。其成功依赖于对PIK3CA突变这一驱动因素的深入认知、高选择性抑制剂的开发，以及基于亚组分析的精准临床试验设计。对于HR+/HER2-乳腺癌患者，阿佩利司不仅提供了新的治疗选项，更验证了“检测先行、分型而治”在实体瘤中的核心价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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