在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR外显子20插入突变（ex20ins）长期缺乏有效靶向治疗。这类突变导致激酶域空间构象改变，使第一至第三代EGFR-TKI难以结合，患者被迫依赖化疗，预后较差。莫博塞替尼（Mobocertinib）作为一种不可逆、选择性EGFR抑制剂，被设计用于克服这一结构障碍。

　　其作用机制在于：莫博塞替尼含有一个延伸的苯并咪唑环，可深入嵌入因ex20ins突变而扩大的ATP结合口袋，并通过丙烯酰胺基团与激酶域半胱氨酸形成共价键，从而稳定抑制信号传导。这种结构使其对ex20ins具有高亲和力，同时对野生型EGFR影响较小，减少脱靶毒性。

　　关键II期研究（EXCLAIM）纳入了114例携带EGFR ex20ins、既往接受过铂类化疗的晚期NSCLC患者。结果显示，莫博塞替尼单药客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。更重要的是，在部分患者中观察到深度缓解，且疗效可持续超过一年。

　　给药为每日一次口服，推荐剂量为160 mg。需注意，药物主要经CYP3A4代谢，与强效诱导剂联用可能显著降低暴露量，应避免合用。与强效抑制剂联用则可能增加毒性风险。

　　安全性方面，最常见不良反应包括腹泻、恶心、皮疹和口腔炎。其中，腹泻发生率高达70%以上，常为2–3级，需提前预防性使用洛哌丁胺或调整剂量。此外，约10%患者出现肝酶升高，需定期监测。

　　目前，莫博塞替尼获批用于：

　　携带EGFR外显子20插入突变、且既往接受过含铂化疗的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

　　它不适用于其他EGFR突变类型或HER2突变患者。

　　从治疗策略看，莫博塞替尼的价值在于验证了“结构特异性靶向在肿瘤治疗中的可行性”。尽管其疗效并非普适，但对特定分子亚型而言，它提供了明确的治疗路径。然而，其高毒性负担也要求严格筛选患者，并建立完善的副作用管理流程。

　　莫博塞替尼的存在提醒我们：在精准医疗时代，一个药物的成功不在于覆盖广泛人群，而在于能否在高度异质的疾病中找到真正的“匹配者”。对于那些因ex20ins突变而陷入治疗困境的患者，莫博塞替尼提供的不是希望，而是一个基于分子诊断的可行方案——它让“靶向”二字有了实质内容。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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