在针对RAS基因家族致癌突变的长达数十年研发历程中，科学界主要采用两条路径：一是针对特定突变氨基酸（如KRAS G12C）开发共价抑制剂，二是通过上游或下游节点间接调控该通路。然而，这两条路径均面临根本局限——前者只能覆盖少数突变类型（主要针对G12C），而后者常因脱靶效应导致难以耐受的毒性。Daraxonrasib（研发代号RMC-6236）的设计理念实现了关键突破：它选择了第三条路径，通过变构协同抑制机制，精准靶向RAS蛋白与细胞膜结合的激活态构象，从而能够同时抑制KRAS、NRAS、HRAS的多种G12、G13及Q61位点突变。这一机制不仅克服了传统针对单一突变氨基酸的局限性，更首次为“非G12C”RAS突变这一长期缺乏有效靶向治疗的患者群体提供了通用解决方案。

　　RAS基因突变在实体瘤中广泛存在，其中KRAS突变约占四分之一，NRAS和HRAS突变也常见于黑色素瘤、甲状腺癌等。尽管针对KRAS G12C的抑制剂已取得突破，但该突变仅占所有KRAS突变的三分之一左右，其余超过三分之二的病例由G12D、G12V、G13D及Q61H/L/R等“非G12C”突变驱动。特别是在胰腺导管腺癌（约百分之九十携带KRAS突变，其中G12D占主导）、结直肠癌等致死性肿瘤中，非G12C突变占据绝大多数。这些患者目前缺乏有效的精准靶向药物，治疗仍依赖传统化疗，疗效有限且毒性显著。因此，开发一种能够广泛覆盖不同RAS突变亚型的泛RAS抑制剂，成为临床亟待解决的核心需求。

　　Daraxonrasib的分子作用机制可概括为“变构锁定、协同失活”。RAS蛋白发挥致癌功能需满足两个条件：一是结合GTP处于激活态（“ON”状态），二是与细胞膜结合完成正确定位。传统药物主要竞争GTP结合位点，而Daraxonrasib则结合于RAS蛋白上一个远离GTP口袋的变构位点，该位点仅在RAS处于膜结合激活态时才形成稳定构象。

　　药物结合后产生双重效应：首先，其变构作用可改变RAS蛋白的构象平衡，显著降低其与GTP的亲和力，使RAS偏向于无活性的GDP结合态；其次，这种构象变化同时干扰了RAS与下游效应蛋白（如RAF）的结合界面。通过这种“变构协同抑制”，药物从一个非活性口袋同时影响了上游（GTP结合）和下游（效应蛋白招募）两个关键功能，实现了对RAS信号更彻底的阻断。临床前研究证实，该药物对携带KRAS G12D、G12V、G13D、Q61H以及NRAS Q61K/R等多种突变的肿瘤细胞系和动物模型均展现出强效且持久的抑制活性。

　　基于其独特的泛RAS抑制能力，Daraxonrasib已进入针对晚期实体瘤患者的临床开发阶段。早期临床数据显示，在既往接受过多线标准治疗（包括化疗、免疫治疗及其他靶向治疗）失败的难治性患者中，该药物单药治疗已观察到明确的抗肿瘤活性。在胰腺癌（KRAS G12D）、结直肠癌（KRAS G12V）、非小细胞肺癌（KRAS G12D/V）以及黑色素瘤（NRAS Q61）等不同瘤种的患者亚群中，均出现了肿瘤显著缩小或长期疾病稳定的病例。

　　尤其值得注意的是，其对KRAS G12D突变胰腺癌的活性引发了高度关注，因为该亚型长期以来几乎没有有效的靶向治疗选择。初步安全性数据显示，其不良反应谱与其他强效RAS通路抑制剂有相似之处，主要包括胃肠道反应和皮疹，但未观察到非预期的严重毒性信号。目前，剂量探索和优化研究正在进行，旨在确定最佳风险获益比的治疗窗口。

　　尽管前景广阔，Daraxonrasib的临床开发仍面临若干关键挑战。首要问题是如何精准定义其最佳获益人群。虽然其理论上覆盖广泛的RAS突变，但不同突变亚型甚至相同突变在不同瘤种背景下，对药物的敏感性可能存在差异。因此，寻找能够预测治疗应答的生物标志物（如特定的共突变、信号通路激活状态）至关重要。

　　其次，耐药机制是需要前瞻性研究的核心。基于其他靶向药物的经验，可能的耐药途径包括：在RAS蛋白上产生新的突变（可能发生在变构位点附近），或通过激活PI3K-AKT、YAP等旁路信号通路进行代偿。为此，探索Daraxonrasib与SHP2抑制剂、MEK抑制剂、EGFR抗体或免疫疗法的联合策略，已成为克服或延缓耐药的重点研究方向。

　　此外，其治疗阵线有望进一步前移。未来研究计划评估其在初治患者中，特别是与标准化疗联合用于KRAS G12D突变胰腺癌一线治疗的潜力，这有望实质性改变这类高死亡率疾病的治疗标准。

　　Daraxonrasib的研发代表着RAS靶向治疗领域的一次范式转变。它不再满足于开发针对单一突变残基的“专用钥匙”，而是致力于制造能破解一类“锁具结构”的“通用工具”。其变构协同抑制机制，通过靶向RAS激活态这一共有构象特征，实现了对RAS突变家族前所未有的广谱覆盖。

　　如果后续大规模临床试验能确证其疗效与安全性，Daraxonrasib有望彻底改变非G12C RAS突变肿瘤的治疗格局，为数以万计目前缺乏有效靶向治疗的患者提供首个精准选择。更重要的是，它验证了从“蛋白质构象动态”而非“静态氨基酸序列”出发进行药物设计的可行性，这一策略将为攻克其他“不可成药”靶点提供宝贵的科学路线图。最终，这款药物不仅可能成为RAS突变肿瘤治疗领域的基石性药物，更可能开启肿瘤精准治疗一个全新的“构象靶向”时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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