在非小细胞肺癌的精准治疗版图中，针对特定驱动基因突变的小分子抑制剂不断填补着传统放化疗难以覆盖的空白。索托拉西布是一种口服的KRAS G12C突变选择性抑制剂，其研发背景直指长期以来被视为“不可成药”的KRAS靶点。该药通过锁定KRAS蛋白的失活状态，阻断其GTP结合与下游信号传导，从而在携带KRAS G12C突变的肿瘤中实现针对性抑制，为既往治疗选择有限的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的后线乃至前线干预可能。

　　KRAS是Ras家族小GTP酶成员，在细胞增殖、分化与存活的信号网络中充当分子开关——结合GTP时处于活化状态，水解为GDP时转为失活。G12C突变是指第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，这一改变不仅削弱了KRAS固有的GTP酶活性，使其更易停留在活化态，还创造了一个可被小分子药物共价结合的“口袋”。在非小细胞肺癌中，KRAS G12C约占所有KRAS突变的40%，且与吸烟史相关，突变型肿瘤常表现出较强的MAPK/ERK与PI3K/AKT通路持续激活，驱动不受控的生长与转移。由于过去缺乏直接靶向KRAS的药物，此类患者多依赖化疗与免疫检查点抑制剂，疗效差异较大。

　　索托拉西布的结构设计可与KRAS G12C蛋白的GDP结合状态下的半胱氨酸残基形成不可逆共价键，将突变蛋白“锁定”在失活构象，阻止其重新结合GTP并激活下游RAF-MEK-ERK通路。不同于早期尝试的间接抑制法（如靶向Raf或MEK），该药直接作用于突变蛋白本身，具有更高的选择性与潜在的安全性优势。临床前研究显示，其可显著抑制KRAS G12C突变肿瘤细胞的增殖，并在小鼠移植瘤模型中缩小病灶。

　　目前获批的适应证主要是既往至少接受过一次系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。用药前需通过PCR、NGS或其他经验证的检测方法确认肿瘤组织中存在KRAS G12C突变，以确保靶向获益。临床试验数据表明，该药在此类患者中可带来一定比例的客观缓解与疾病控制，并延长无进展生存期，尽管总体缓解深度与持续时间仍需更大样本验证。对于初治患者，正在进行的联合治疗研究可能拓展其应用阶段。

　　索托拉西布的耐受性总体可控。常见不良反应包括腹泻、皮疹、肝功能指标升高（ALT/AST）、乏力、恶心及咳嗽等，多为轻至中度，可通过剂量调整、对症支持或暂停用药管理。需特别监测肝功能，尤其在合并其他肝代谢药物时。少数患者出现间质性肺病/肺炎，一经疑似需立即停药并给予糖皮质激素等干预。治疗过程中应保持与患者的密切随访，动态评估疗效与毒性之间的平衡。

　　索托拉西布的重要意义在于打破了KRAS“不可成药”的传统认知，证明了针对特定突变亚型可实现有效且相对安全的选择性抑制。这不仅为非小细胞肺癌精准治疗增添了新的分子分型武器，也为胰腺癌、结直肠癌等其他KRAS G12C突变肿瘤的药物研发提供了概念验证。未来随着联合策略（如与免疫检查点抑制剂、MEK抑制剂或其他通路靶向药联用）的探索，以及更广泛瘤种的试验推进，其适用范围与疗效或可进一步延展，为更多驱动基因明确的肿瘤患者带来突破性的治疗机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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