在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗体系中，内分泌治疗是基石。然而，约百分之四十的患者在接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后仍会出现疾病进展，其背后的关键耐药机制之一，是磷脂酰肌醇-3激酶催化亚基α的编码基因PIK3CA发生激活突变。该突变导致PI3K/AKT/mTOR信号通路异常持续活化，驱动肿瘤细胞逃避内分泌治疗的控制。阿培利司（Alpelisib，商品名Piqray）作为首个高选择性PI3Kα抑制剂，其核心价值在于通过精准抑制突变型PI3Kα的活性，直接干预这一关键耐药通路，与氟维司群联合为携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗进展后提供了首个具有明确分子标志物指导的靶向治疗选择。

　　内分泌治疗的耐药机制复杂多样，其中PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活是最为常见的旁路激活机制之一。PIK3CA基因编码的p110α蛋白是PI3K的催化亚基，当其发生热点突变（如外显子9的E545K、E542K或外显子20的H1047R）时，会导致p110α蛋白与调节亚基p85的解离能力增强或膜结合能力增加，从而使其处于持续活化状态。活化的PI3K催化产生第二信使PIP3，进而激活下游的AKT和mTOR，最终驱动细胞增殖、生存以及代谢重编程，抵消内分泌治疗的作用。因此，直接抑制突变激活的PI3Kα，是从上游阻断该耐药通路、恢复肿瘤细胞对内分泌治疗敏感性的逻辑策略。

　　早期泛PI3K抑制剂因同时抑制PI3K的α、β、δ、γ四种亚型，常导致严重的高血糖、皮疹和腹泻等脱靶毒性，限制了其临床应用。阿培利司的成功在于其高度的亚型选择性。通过结构优化，阿培利司能特异性、高亲和力地结合PI3Kα的ATP结合口袋，且对突变型（特别是H1047R）的抑制效力强于野生型。这种“构象选择性抑制”使其在有效抑制肿瘤细胞中突变PI3Kα驱动的信号通路的同时，显著降低了对葡萄糖稳态调节至关重要的PI3Kβ等其他亚型的干扰，从而在疗效和安全性之间取得了更优的平衡。

　　阿培利司的确切疗效在III期SOLAR-1试验中得到证实。该研究的创新设计在于，将患者按肿瘤组织是否携带PIK3CA突变进行前瞻性分层。结果显示，在PIK3CA突变队列中，与氟维司群单药相比，阿培利司联合氟维司群将中位无进展生存期从5.7个月显著延长至11.0个月，疾病进展或死亡风险降低了百分之三十五。客观缓解率也得到显著提升。这一疗效严格局限于PIK3CA突变患者，在野生型患者中未观察到显著差异，有力证明了基于生物标志物的精准治疗价值。SOLAR-1试验因此确立了“PIK3CA突变检测-阿培利司联合治疗”这一全新的临床路径。

　　阿培利司的临床应用严格遵循精准医学原则，其成功实施依赖于两大核心环节：

　　1.PIK3CA突变检测的强制性：治疗前必须使用经过验证的方法（如基于组织的二代测序或FDA批准的伴随诊断试剂盒）确认肿瘤组织或循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变。这是用药的先决条件，确保了治疗资源精准投放于最可能获益的人群。

　　2.高血糖的主动预防与管理：由于PI3Kα在胰岛素信号传导中起关键作用，其抑制会导致胰岛素抵抗和高血糖，这是阿培利司最常见且需重点管理的毒性。临床实践要求治疗前筛查空腹血糖和糖化血红蛋白，对已有糖尿病患者进行优化管理。治疗期间需定期监测血糖，并在首次出现高血糖时及时启动二甲双胍等降糖治疗，必要时需暂停或调整阿培利司剂量。此外，皮疹、腹泻等不良事件也需要常规监测与对症处理。

　　目前，阿培利司主要应用于内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂进展后的后线治疗。其未来的发展方向包括向前线治疗推进，探索与CDK4/6抑制剂、其他靶向药物（如AKT抑制剂）或不同作用机制的内分泌药物联合的潜力，以期为患者提供更优的一线治疗选择。同时，研究其在新辅助治疗、辅助治疗等早期场景中的作用，也是重要的探索方向。此外，克服阿培利司的获得性耐药（可能涉及PIK3CA的二次突变、AKT或mTOR的激活等）是另一个研究热点，旨在通过联合用药或序贯治疗延长患者获益时间。

　　阿培利司的获批与应用，标志着HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗进入了基于特定基因突变进行精细分层管理的新阶段。它不仅是针对PIK3CA突变这一重要耐药机制的有效武器，更是“生物标志物定义适应症”这一精准肿瘤学理念的成功实践。通过将突变检测与针对性靶向治疗紧密结合，阿培利司为经历内分泌治疗失败且携带PIK3CA突变的患者群体开辟了一条明确的生存改善路径。随着联合治疗策略的不断优化和对其耐药机制的深入理解，它有望在乳腺癌全程管理中扮演更重要的角色，持续推动个体化治疗的发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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