当白血病治疗进入分子时代，一类由特定染色质调控异常驱动的亚型——KMT2A重排或NPM1突变急性髓系白血病，其治疗困境逐渐清晰。传统化疗虽可诱导缓解，但这类疾病的复发风险依然突出，其根源在于一个更深层的生物学缺陷：异常的转录调控程序锁定了白血病细胞的未分化状态。瑞维美尼的临床价值，正在于将治疗焦点从传统的细胞毒性“清除”，转向对致病核心的“转录程序纠偏”。它通过精准抑制Menin与KMT2A重排蛋白或突变NPM1的异常相互作用，旨在解除其对基因组的错误“编程”，促使白血病细胞退出恶性增殖状态，为这部分患者提供了首个针对表观遗传调控枢纽的靶向治疗选择。

　　实现这一“纠偏”策略可行的关键，在于对Menin-KMT2A/Menin-NPM1相互作用在致病中核心枢纽地位的确认。在KMT2A重排白血病中，重排蛋白错误招募组蛋白甲基转移酶DOT1L等，导致HOX基因簇等关键靶点持续高表达，驱动白血病发生。在NPM1突变白血病中，突变蛋白通过类似机制异常滞留于胞质，但部分仍可通过Menin介导致瘤信号。Menin蛋白是连接这些异常蛋白与染色质修饰复合物的关键“接头”。瑞维美尼作为一种口服、强效的小分子Menin抑制剂，其作用机制是精确嵌入Menin与KMT2A重排蛋白或突变NPM1的结合界面，从而物理性阻断这一异常转录复合物的形成。这种“枢纽拆解”能够下调致癌基因的异常表达，逆转白血病细胞依赖的转录程序，理论上可诱导分化或凋亡，从转录层面干扰疾病进程。

　　这一纠偏策略的临床转化价值，在针对复发/难治性患者的早期临床试验中得到了初步验证。在I期剂量递增与扩展研究中，瑞维美尼在携带KMT2A重排或NPM1突变的R/R AML患者中展现出有前景的抗白血病活性。数据显示，在可评估疗效的患者中，观察到复合完全缓解，其中包括细胞遗传学完全缓解的患者。尤其值得注意的是，在既往接受过多种治疗、包括BCL-2抑制剂的患者中，仍可观察到治疗反应，提示其独特的作用机制可能克服某些现有疗法的耐药。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件包括分化综合征、QT间期延长及胃肠道反应。其中，分化综合征的发生与药物潜在的促分化效应相关，需通过监测和早期使用皮质类固醇进行预防与管理。

　　围绕这一核心作用机制，瑞维美尼的临床开发正精准聚焦于明确的分子定义人群。其研究性适应症严格限定于携带KMT2A重排或NPM1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人及儿科患者。这一定位要求治疗前必须通过荧光原位杂交、聚合酶链式反应或二代测序等分子检测技术明确基因异常状态。在临床管理上，与疗效监测同等重要的是对潜在独特毒性的主动管理，特别是对分化综合征的严密监控以及对心电图QT间期的定期检查。其价值在于，为这部分存在明确转录驱动缺陷、且后线治疗选择有限的患者，提供了一个机制创新的靶向治疗选项。

　　瑞维美尼的研发进展，标志着白血病靶向治疗从激酶抑制等信号通路干预，深入至“转录调控复合物”这一更上游的致病核心。它验证了Menin作为一个关键“接头蛋白”在特定白血病亚型中的可成药性。这不仅可能为KMT2A重排和NPM1突变患者带来新的希望，其“靶向转录枢纽以纠偏基因表达程序”的治疗逻辑，也为探索其他由异常染色质调控驱动的血液肿瘤乃至实体瘤提供了新的范式。目前，探索其与常规化疗、去甲基化药物或其他靶向药物的联合，以进一步提升缓解率与持久性，是该领域自然的研究延伸方向。它的出现，预示着针对“不可成药”转录因子及其复合物的药物开发，正从一个科学挑战逐步走向临床现实。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞维美尼(Revuforj/revumenib)在KMT2A重排急性白血病治疗中崭露头角

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