恩西地平是一种口服、选择性异柠檬酸脱氢酶2抑制剂，用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2基因突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，该药物通过纠正白血病细胞的代谢异常，促使未成熟的恶性细胞重新走向分化成熟，代表了不同于传统细胞毒化疗的“分化治疗”策略的成功应用。其作用原理聚焦于肿瘤代谢重编程。异柠檬酸脱氢酶2突变导致其催化产物2-羟基戊二酸在细胞内异常蓄积。高水平的2-羟基戊二酸会抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，包括调控DNA和组蛋白甲基化的酶，造成表观遗传学紊乱，从而“锁住”髓系前体细胞的分化程序。恩西地平通过抑制突变型异柠檬酸脱氢酶2，降低2-羟基戊二酸水平，解除分化阻滞，使白血病细胞得以继续成熟。

　　异柠檬酸脱氢酶2突变见于约8%-19%的急性髓系白血病患者，与不良预后相关。对于复发或难治性患者，传统化疗效果有限。恩西地平的关键临床试验显示，在异柠檬酸脱氢酶2突变阳性复发/难治性急性髓系白血病患者中，其单药治疗的完全缓解率为19.3%，完全缓解伴部分血液学恢复的比率为8.1%，中位缓解持续时间为8.2个月。重要的是，获得缓解的患者中部分不再依赖输血。该药每日一次口服。其核心药效在于诱导白血病细胞分化，而非直接杀伤，这使得部分患者可以在不经历深度骨髓抑制的情况下获得血液学改善。与细胞毒性化疗相比，其作用机制更温和且特异。与另一款针对异柠檬酸脱氢酶1突变的药物艾伏尼布相比，两者分别针对不同的代谢酶突变，但共同验证了通过纠正肿瘤代谢异常来治疗白血病这一路径的可行性。

　　恩西地平最常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高和食欲下降。需要高度警惕的是分化综合征，这是一种潜在的严重并发症，表现为发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、体重快速增加等，发生率约14%，需在早期识别并立即使用皮质类固醇治疗。其他不良反应包括白细胞计数升高和非感染性白细胞增多。恩西地平的成功应用，为异柠檬酸脱氢酶2突变阳性复发/难治性急性髓系白血病患者提供了首个口服靶向治疗选择，其分化治疗机制为癌症治疗提供了新的范式，也为探索其他表观遗传和代谢靶点带来了启示。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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