von Hippel-Lindau病是一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，由VHL基因突变导致，患者易发生肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤及嗜铬细胞瘤等多种肿瘤。其核心病理在于VHL蛋白功能缺失，无法正常降解缺氧诱导因子-2α，导致该转录因子在常氧下异常积累，持续激活下游促血管生成、细胞增殖的靶基因，驱动肿瘤发生。维利瑞的临床价值，在于其作为首个靶向缺氧诱导因子-2α的小分子抑制剂，旨在从转录水平上精准纠正这一异常的缺氧信号通路，为VHL相关肿瘤患者提供了首个针对疾病根本病因的全身性治疗选择，代表了从手术局部干预到系统性靶向治疗的范式转变。
实现这种病因性干预的药理学基础，在于对缺氧诱导因子-2α蛋白结构的特异性结合与稳定破坏。缺氧诱导因子-2α与缺氧诱导因子-1β形成异源二聚体后，结合于缺氧反应元件的DNA序列上，启动转录。维利瑞是一种口服小分子，其结合于缺氧诱导因子-2α的PAS-B结构域内的一个特异性口袋，这种结合诱导了构象变化，破坏了缺氧诱导因子-2α与缺氧诱导因子-1β的二聚化以及与辅激活蛋白的结合，从而阻止了其转录复合物的形成与功能。与泛血管内皮生长因子抑制剂不同，其作用更上游，旨在从根源上抑制缺氧诱导因子-2α介导的整个转录程序，包括血管内皮生长因子、红细胞生成素、葡萄糖转运蛋白-1等多个靶基因的表达。在临床前VHL缺陷模型中，其可显著抑制肿瘤生长。
支持其临床活性的关键证据，来源于一项针对VHL相关疾病患者的开放标签、单臂、II期研究。该研究纳入了患有至少一处可测量VHL相关肾细胞癌病灶的患者。结果显示，在肾细胞癌病灶中，独立评审委员会评估的客观缓解率达到百分之四十九。此外，在中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤病灶中也分别观察到了客观缓解。重要的是，缓解持续时间较长，中位缓解持续时间未达到。治疗还导致循环血管内皮生长因子-A和红细胞生成素的水平显著下降，这作为缺氧诱导因子-2α通路被抑制的药效学标志。安全性方面，最常见的不良事件为贫血、疲劳、肌酐升高、头痛和头晕。贫血发生率高达百分之九十，这与抑制缺氧诱导因子-2α导致红细胞生成素减少的机制直接相关，通常为轻度至中度，可通过剂量调整和对症支持治疗管理，很少导致停药。
因此，维利瑞的临床定位明确，即用于治疗无需立即手术的、携带VHL基因突变的VHL相关疾病成年患者，包括肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。这使其成为VHL综合征首个获批的全身性药物治疗。临床应用必须基于基因检测确诊VHL综合征。治疗决策需由多学科团队共同制定，平衡靶病灶的进展风险、手术时机与药物治疗的长期获益。起始剂量为每日一次口服，需根据贫血等不良反应进行个体化剂量调整。治疗期间需定期监测血常规、肾功能、影像学评估及管理贫血相关症状。其核心价值在于，为VHL患者提供了控制多发性、复发性肿瘤生长的系统治疗选项，可能延缓或减少多次手术的需求，从而改变疾病管理策略。
维利瑞的成功获批，标志着遗传性肿瘤综合征治疗进入针对核心驱动通路的精准靶向时代。它不仅为VHL患者提供了变革性的治疗选择，其“靶向缺氧诱导因子-2α”这一全新作用机制的验证，也为治疗其他与缺氧诱导因子-2α信号通路异常相关的疾病，如散发性透明细胞肾细胞癌、以及其他VHL通路异常的肿瘤，开辟了重要的研发方向。未来，评估其长期疗效与安全性、探索其在VHL综合征更早期干预中的作用、以及与其他疗法（如免疫治疗）的联合策略，将是进一步拓展其临床应用价值的关键。其发展体现了从理解罕见遗传病发病机制到成功开发靶向药物的完整转化医学路径。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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