拉罗替尼（商品名：Vitrakvi，通用名：Larotrectinib）是一种口服高选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，于2018年获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者，无需考虑肿瘤的组织学来源。该药物的批准标志着癌症治疗从以器官为中心的模式，转向以分子特征为指导的精准医疗模式。
NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素，涉及NTRK1、NTRK2或NTRK3基因与其他基因的融合，导致编码的TRK激酶蛋白异常激活。虽然这类基因融合在常见实体瘤中发生率较低（通常低于百分之二），但在罕见肿瘤类型（如婴儿纤维肉瘤、分泌性乳腺癌）中发生率较高。拉罗替尼通过与TRK激酶域高度选择性结合，抑制其激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。该药物对TRKA、TRKB、TRKC均具有抑制作用，半抑制浓度在5-10纳摩尔之间，而对其他激酶的选择性超过100倍。
关键性临床研究数据主要来自三项多中心临床试验：LOXO-TRK-14001（成人I期）、SCOUT（儿童I/II期）和NAVIGATE（成人和青少年II期）。汇总分析显示，在五十五例可评估疗效的NTRK基因融合阳性患者中，拉罗替尼治疗的客观缓解率达到百分之七十五，其中完全缓解率为百分之二十二。中位缓解持续时间尚未达到，在数据截止时，百分之八十六的患者缓解持续超过六个月，百分之六十九的患者缓解持续超过一年。中位无进展生存期为二十八点三个月。研究涵盖了十七种不同的肿瘤类型，包括唾液腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌和结肠癌等，所有肿瘤类型均观察到治疗反应。
在儿童患者群体中，数据显示出特别显著的疗效。一项针对婴儿纤维肉瘤的研究中，所有患儿均达到肿瘤缩小，其中绝大多数达到完全或部分缓解。这使许多原本需要根治性手术或高强度化疗的患儿，得以避免或减少这些治疗带来的长期后遗症。对于成人患者，拉罗替尼的有效性在不同肿瘤类型中表现一致，进一步验证了基于分子特征而非组织来源的治疗理念。
安全性方面，拉罗替尼的耐受性普遍良好。最常见的不良反应包括头晕、疲劳、恶心、贫血、肝功能异常等，多为轻至中度。神经系统相关不良反应值得关注，特别是头晕，可能与药物对中枢神经系统TRK受体的影响有关。多数患者可通过剂量调整或对症治疗管理这些不良反应，仅少数患者需要永久停药。该药物对血液系统和主要器官的毒性较低，为长期治疗提供了可能性。
拉罗替尼的推荐剂量根据年龄和体重调整。成人及体重超过50公斤的青少年的标准剂量为每日两次口服100毫克。儿童患者的剂量基于体表面积计算。药物可与食物同服或空腹服用，但应与高脂食物分开。治疗前必须通过经验证的检测方法确认NTRK基因融合状态，推荐使用下一代测序技术进行检测。治疗期间应定期监测血常规、肝功能和临床状况，特别关注神经系统症状。
拉罗替尼的批准具有多重重要意义。首先，它证明了基于特定分子标志物的“泛癌种”治疗策略的可行性，为罕见分子亚型的患者提供了有效治疗选择。其次，该药物的成功开发推动了分子检测技术的标准化和普及，促进了精准医疗的实践。第三，它改变了临床研究模式，为基于生物标志物的临床试验设计提供了范例。最后，在儿童肿瘤治疗领域，拉罗替尼为许多罕见肿瘤提供了新的希望，避免了传统治疗带来的长期后遗症。
随着临床经验的积累，研究者正在探索拉罗替尼的多种应用策略。针对获得性耐药机制（如TRK激酶域突变）的研究正在进行，开发下一代TRK抑制剂以克服耐药。联合治疗策略也在评估中，包括与其他靶向药物或免疫检查点抑制剂的联合使用。此外，术后辅助治疗和新辅助治疗中的应用潜力也在探索中。未来，随着分子检测技术的进步和治疗策略的优化，拉罗替尼有望为更多NTRK基因融合阳性患者带来长期获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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