原发性高草酸尿症（PH）是一种因肝脏草酸合成通路关键酶缺陷导致的罕见遗传病，患者体内草酸过度生成并随尿排泄，反复引发肾结石、肾钙质沉着，约半数在30岁前进展至终末期肾病。传统治疗依赖大剂量维生素B6（仅部分患者有效）、多饮水及对症碎石，无法阻断草酸源头合成，长期面临治标不治本的困境。尼伽司他（Nedosiran，商品名Ogsiveo）的出现，作为首个靶向乳酸脱氢酶（LDH）的小干扰RNA（siRNA）药物，通过精准抑制肝脏草酸合成关键酶表达，为这一疾病提供了从代谢层面干预的新可能。

　　PH的病理核心在于草酸合成通路的遗传缺陷。根据缺陷酶不同，主要分为两型：PH1型（占百分之八十）因丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）基因突变，乙醛酸无法转化为甘氨酸，转而经乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶（GR/HPR）途径生成草酸；PH2型（占百分之十）因GR/HPR基因缺陷，乙醛酸直接过量转化为草酸。两型均导致尿草酸浓度远超正常（正常小于45 mg/天，患者常大于100 mg/天），草酸钙结晶沉积于肾脏及全身组织，引发炎症与器官损伤。

　　尼伽司他的作用机制基于对草酸合成通路上游的精准阻断。作为靶向LDH-A和LDH-B的siRNA药物，其分子经2'-O-甲氧基乙基修饰增强稳定性，通过GalNAc偶联技术靶向肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体，进入细胞后与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，特异性识别LDH-A/B mRNA并介导降解，降低肝脏LDH蛋白表达。LDH在草酸合成中催化乙醛酸转化为乙醇酸（PH2型）或间接促进草酸生成（PH1型），其表达下调可使尿草酸排泄较基线降低百分之四十至百分之六十，部分患者降至正常范围。这种源头抑制合成的策略，区别于传统对症处理，直击PH核心病理。

　　临床证据来自关键III期PHYOX系列研究。PHYOX1研究纳入PH1型患者（12至65岁，均用稳定剂量维生素B6），随机接受尼伽司他（每季度皮下注射，按体重调整剂量：大于等于55 kg者128 mg，35至54 kg者96 mg，小于35 kg者64 mg）或安慰剂，治疗24周。结果显示：尼伽司他组尿草酸中位数从138 mg/天降至63 mg/天（降幅百分之五十四），安慰剂组仅从135 mg/天降至121 mg/天（降幅百分之十）；百分之三十五患者尿草酸恢复正常（安慰剂组为零）。PHYOX2研究针对PH2型患者，尿草酸降幅达百分之六十，证实对不同亚型一致性疗效。长期扩展研究显示，持续治疗1年尿草酸维持低位，肾功能（eGFR）下降速率显著减缓。

　　尼伽司他的应用需以精准诊断为前提。其获批适应症为12岁及以上PH1型或PH2型患者，用于降低尿草酸排泄、延缓肾损伤。给药方式为皮下注射（腹部或大腿），初始剂量按体重计算（大于等于55 kg 128 mg/季度，35至54 kg 96 mg/季度，小于35 kg 64 mg/季度），每3个月监测尿草酸，未达标可增至每月注射（最大256 mg/月）。用药前需基因检测明确PH分型（AGT、GR/HPR突变），排除继发性高草酸尿症（如肠道吸收增加）。疗效评估依赖24小时尿草酸定量（目标小于45 mg/天）、肾脏超声（结石变化）及肾功能监测（血肌酐、eGFR）。

　　安全性管理聚焦siRNA药物的靶向递送与局部反应。尼伽司他最常见不良反应为注射部位红斑、疼痛（发生率百分之四十五，轻中度，冷敷缓解）、恶心（百分之二十）、头痛（百分之十五），与siRNA激活固有免疫或局部刺激相关。需警惕转氨酶升高（发生率百分之五，定期监测肝功能）、罕见肾功能急性恶化（与尿酸结晶一过性增加相关），严重不良事件发生率与安慰剂相当（小于百分之三）。与维生素B6联用无需调量，避免合用肝毒性药物。

　　尼伽司他的价值在于推动PH治疗从对症缓解转向病因阻断。作为首个针对草酸合成通路的靶向药物，其通过siRNA介导的酶表达抑制，验证了精准沉默致病基因下游靶点在遗传性代谢病中的可行性，为其他酶缺陷导致底物堆积的疾病（如高尿酸血症）提供参考。未来探索其在儿童患者中的应用（当前限12岁以上）、更低频率给药方案（如半年一次），或与肝肾联合移植桥接治疗，将进一步拓展临床边界。对患者而言，尼伽司他意味着尿草酸从失控生成到主动调控的转变，为延缓肾病进展提供了科学依据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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