基底细胞癌（BCC）作为全球最常见的皮肤恶性肿瘤，虽极少发生远处转移，但约20%的患者因肿瘤位置特殊（如眼睑、鼻部）或体积过大，无法通过手术切除或放疗实现根治，长期面临局部复发或功能损毁风险。传统治疗依赖破坏性手段（如刮除术、冷冻治疗），对这类“不可切除/转移性BCC”几乎束手无策。维莫德吉（通用名Vismodegib，商品名Erivedge）的出现，首次将治疗靶点锁定在驱动BCC发生的核心信号通路——Hedgehog（HH）通路，通过口服小分子抑制剂精准“关闭”肿瘤生长开关，为这类难治患者提供了非破坏性治疗选择。
Hedgehog通路是人体胚胎发育中调控细胞增殖与分化的关键信号系统，由配体（如Sonic Hedgehog，SHH）、受体（PTCH1/2）、共受体（SMO）及下游转录因子（GLI1/2/3）组成。在成熟组织中，通路通常处于“沉默”状态；当PTCH1基因发生功能缺失突变（约70%散发性BCC）或SMO基因激活突变（约30%病例）时，通路会因负反馈失衡而持续激活——GLI转录因子过度活化，驱动与细胞增殖、抗凋亡相关的靶基因（如MYC、CCND1）表达，最终形成肿瘤。
维莫德吉的核心价值在于对SMO蛋白的精准抑制。作为首个获批的SMO抑制剂，它能高亲和力结合SMO的七次跨膜结构域，阻断其构象变化，从而中断HH通路信号向下游传递。与早期尝试直接抑制GLI转录因子的方法相比，靶向SMO的优势在于：SMO是通路中“可成药性”最高的节点，且其突变（如D473H、W535L）是BCC获得性耐药的主要机制，为后续药物开发（如二代SMO抑制剂Sonidegib）提供了方向。
维莫德吉的获批基于两项关键Ⅱ期临床试验（ERIVANCE BCC研究）。在“不可切除局部晚期BCC”队列中，96例患者接受每日150mg口服治疗，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达43%，其中8%达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）超过24个月；在“转移性BCC”队列（33例患者）中，ORR为30%，中位DoR为9.3个月。值得注意的是，对手术/放疗失败的病例（如复发性面部肿瘤），维莫德吉仍能实现肿瘤缩小（最大径减少≥30%），且避免了传统治疗导致的毁容风险。
长期随访数据（最长6年）显示，约60%的不可切除患者持续缓解超过3年，约30%患者缓解维持5年以上，证实其具备“疾病修饰”潜力。这一疗效显著优于历史对照（传统治疗ORR＜10%，中位生存期＜2年），使维莫德吉成为不可切除/转移性BCC的一线标准治疗。
维莫德吉的推荐剂量为每日一次150mg口服，空腹或随餐均可，需整片吞服。治疗前需通过影像学（CT/MRI）和组织学明确诊断，排除其他皮肤恶性肿瘤（如鳞状细胞癌）。
剂量调整是管理核心：约50%患者出现3级以上不良反应（主要为肌肉痉挛、味觉障碍、体重下降），需通过暂停用药（症状缓解后从150mg隔日一次重启）或减量（100mg/日）维持治疗。肌肉痉挛（发生率70%）可通过补钙（1000mg/日）和维生素D（800IU/日）缓解；味觉障碍（60%）多为可逆性，停药后1-3个月恢复；体重下降（40%）需监测营养状态，必要时给予肠内营养支持。
耐药问题需动态监测：约20%患者在治疗6-12个月后出现疾病进展，常见机制为SMO二次突变（如D473H）或GLI1扩增。此时可考虑换用二代SMO抑制剂（如Sonidegib）或联合PI3K抑制剂（如Buparlisib），初步研究显示联合方案可延长耐药时间。
特殊人群需谨慎：育龄期男女需严格避孕（动物实验显示胚胎致死率100%），治疗期间及停药后24个月内需持续避孕；哺乳期女性禁用；儿童患者安全性数据有限，仅用于危及生命且无法手术的BCC。
维莫德吉的临床应用已从“姑息治疗”向“早期干预”拓展。在“高风险浅表BCC”（如多发性、复发倾向）中，小规模研究显示其可减少手术次数（ORR达65%），尤其适合老年患者或合并基础疾病无法耐受手术者。此外，联合局部治疗（如光动力疗法）的“降阶策略”正在探索中，期望在保证疗效的同时降低全身毒性。
生物标志物研究聚焦于PTCH1/SMO突变状态与疗效的关联：携带PTCH1突变者对维莫德吉响应更佳（ORR 52%vs野生型28%），而SMO突变患者中，D473H突变者对一代抑制剂耐药，但对二代药物敏感，这为“突变导向”的精准用药提供了依据。
维莫德吉的诞生，不仅填补了不可切除/转移性BCC的治疗空白，更开创了“靶向通路而非细胞类型”的皮肤癌治疗新模式。其通过阻断胚胎发育通路的异常激活，将BCC从“手术依赖型疾病”转变为“可药物控制的慢性病”，为无数患者保留了外观完整性与生活质量。未来，随着对HH通路与其他信号网络交互作用（如Wnt、Notch）的深入研究，以及联合疗法的优化，维莫德吉有望在更早期的BCC管理中发挥核心作用，最终实现“从控制到预防”的终极目标。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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