急性髓系白血病（AML）的治疗长期受制于其高度异质性，约三分之一患者携带FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变——这一驱动突变不仅加速肿瘤增殖，更与化疗后高复发率密切相关。传统“一刀切”的化疗方案对这部分患者收效甚微，5年生存率不足20%。雷德帕斯（通用名米哚妥林，商品名Rydapt）的出现，首次将治疗靶标锁定FLT3突变，通过口服多靶点激酶抑制剂的“广谱阻断”策略，为这类高危患者打开了精准治疗的大门，其研发标志着AML治疗从“经验性化疗”向“分子分型指导”的关键转折。

　　米哚妥林的分子结构源自天然产物星形孢菌素，经化学修饰后保留了与多种激酶结合的“广谱性”。其核心优势并非单一靶点抑制，而是通过同时作用于FLT3（包括内部串联重复[ITD]和酪氨酸激酶结构域[TKD]突变）、KIT、PDGFRα、VEGFR等多条信号通路，形成“交叉火力”效应：

　　•FLT3突变靶向阻断：直接抑制突变型FLT3激酶活性，阻断下游STAT5、RAS-MAPK等促增殖信号，诱导肿瘤细胞凋亡；

　　•多通路协同抑制：KIT/PDGFRα抑制可削弱肿瘤微环境中的促生存信号，VEGFR抑制则减少血管生成，三者协同放大抗白血病效应。

　　与早期仅抑制单一激酶的策略相比，这种“多靶点覆盖”能更有效应对肿瘤细胞的代偿性耐药，尤其对FLT3-ITD突变（占AML中FLT3突变的70%）患者，其抑制活性较一代FLT3抑制剂提升10倍以上。

　　1.FLT3突变AML的诱导化疗联合：Ⅲ期RATIFY试验纳入717例初诊FLT3突变AML患者，在标准“7+3”诱导化疗（阿糖胞苷+柔红霉素）基础上联合米哚妥林（50mg bid，与食物同服），对比单纯化疗组，中位总生存期（OS）从25.6个月延长至51.4个月（风险比<hr/>=0.78），无事件生存期（EFS）从5.6个月延长至10.2个月（HR=0.78），完全缓解率（CR）从54%提升至67%。这是首个证实靶向治疗可显著改善FLT3突变AML生存的Ⅲ期研究。

　　2.晚期系统性肥大细胞增多症（SM）的靶向控制：在ASM（侵袭性SM）和MCL（肥大细胞白血病）患者中，米哚妥林单药治疗的客观缓解率（ORR）达60%，其中ASM患者中位OS从15个月延长至28个月，成为全球首个获批用于晚期SM的靶向药物。

　　这些数据不仅确立了米哚妥林在FLT3突变AML中的一线联合治疗地位，更拓展了其作为“泛激酶抑制剂”在骨髓增殖性肿瘤中的价值。

　　米哚妥林推荐剂量为50mg每日两次口服，需严格与食物同服（脂肪餐可增加生物利用度至40%），疗程贯穿诱导、巩固及维持治疗（通常12个周期）。其毒性管理需聚焦三大核心问题：

　　•胃肠道反应：恶心（60%）、呕吐（45%）、腹泻（30%）为最常见不良反应，需预防性使用止吐药（如昂丹司琼），并避免空腹服药；

　　•骨髓抑制：中性粒细胞减少（80%）、血小板减少（75%）发生率高，需每周期前监测血常规，必要时延迟化疗或减量（最低37.5mg bid）；

　　•QT间期延长：约15%患者出现QTc延长（＞500ms），治疗前需纠正低钾/低镁血症，避免联用其他QT延长药物（如氟喹诺酮类）。

　　特殊人群需个体化调整：轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B）无需减量，重度（Child-Pugh C）禁用；肾功能不全（CrCl≥30mL/min）无需调整，终末期肾病（CrCl＜30mL/min）需减量至25mg bid。育龄期患者需严格避孕（动物实验显示胚胎致死率100%），治疗期间及停药后至少6个月需持续避孕。

　　尽管米哚妥林显著改善了FLT3突变AML预后，但约50%患者会在1年内复发，主要归因于FLT3激酶结构域二次突变（如D835Y、F691L）或旁路信号激活。应对策略包括：

　　•联合BCL-2抑制剂：维奈克拉与米哚妥林联用可将复发/难治患者CR率提升至70%，中位OS达14个月；

　　•序贯二代FLT3抑制剂：对米哚妥林耐药患者换用吉瑞替尼（Gilteritinib）或奎扎替尼（Quizartinib），可重新获得缓解；

　　•表观遗传调控联合：与去甲基化药物（如阿扎胞苷）联用，可逆转耐药相关基因沉默。

　　生物标志物研究正聚焦“突变负荷动态监测”：通过液体活检追踪FLT3突变等位基因频率（MAF），可早期预警复发（MAF＞1%时复发风险增加3倍），指导抢先干预。

　　米哚妥林的问世，不仅改写了FLT3突变AML的治疗指南，更重塑了AML“分子分型指导治疗”的理念——它证明，针对驱动突变的多靶点抑制可突破传统化疗的疗效天花板。未来，随着联合方案的优化与耐药机制的破解，米哚妥林有望从“挽救治疗”升级为“治愈基石”，最终实现AML从“不治之症”向“可控慢性病”的跨越。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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