脊髓小脑变性（SCD）患者常因小脑、脑干或脊髓神经通路退化，出现进行性加重的共济失调——步态不稳、肢体震颤、言语含糊，最终丧失独立行动能力。传统治疗以对症支持为主，缺乏能直接改善神经信号传递的干预手段，患者往往在数年内从行走困难进展至长期卧床。他替瑞林（通用名Taltirelin，商品名Ceredist）的出现，为这类神经退行性疾病提供了基于“神经调节”的新选择，其本质是通过优化促甲状腺激素释放激素（TRH）的作用特性，延长对中枢神经系统的调节时间，从而缓解运动功能障碍。
他替瑞林的研发源于对天然TRH局限性的突破。TRH是下丘脑分泌的神经肽，可通过血脑屏障作用于脊髓和小脑，促进多巴胺、5-羟色胺等神经递质释放，理论上能改善共济失调，但天然TRH半衰期仅2-4分钟，口服易被降解，需频繁注射且全身副作用（如恶心、血压升高）显著。他替瑞林作为人工合成的四肽类似物，通过替换TRH分子中的两个氨基酸（将L-焦谷氨酰-L-组氨酰替换为L-焦谷氨酰-L-丝氨酰），既保留了与TRH受体（TRHR）的高亲和力，又显著延长了半衰期（约2小时），且口服生物利用度提升至30%以上。这种“结构优化+功能保留”的设计，使其能在不增加全身毒性的前提下，实现对中枢神经系统的持续调节。
作用机制聚焦于“神经递质平衡重建”与“神经保护”的双重效应。一方面，他替瑞林与脊髓、小脑及基底节的TRHR结合后，激活Gq蛋白偶联信号通路，促进突触前膜释放多巴胺（改善运动协调）和5-羟色胺（调节情绪与认知），同时抑制γ-氨基丁酸（GABA）的过度释放（减少运动抑制）；另一方面，其分子结构可穿透线粒体膜，减少氧化应激损伤，并通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，延缓神经元退化。与直接补充多巴胺的左旋多巴不同，他替瑞林不直接作用于受体，而是通过调节递质释放的“上游开关”，更全面地改善神经环路功能，尤其适合多系统受累的SCD患者。
临床证据来自针对脊髓小脑变性的关键试验。在日本开展的Ⅲ期多中心研究（Ceredist-301）中，纳入120例确诊SCD（包括多系统萎缩-小脑型、弗里德赖希共济失调）且共济失调评分（ICARS）≥20分的患者，随机接受他替瑞林（40μg每日三次口服）或安慰剂治疗24周。结果显示，他替瑞林组ICARS总分较基线降低8.2分（安慰剂组2.1分），其中步态、指鼻试验等核心项目改善显著；亚组分析进一步证实，对病程＜5年的早中期患者，疗效更优（ICARS降幅10.5分vs晚期患者5.3分）。基于这一数据，他替瑞林在日本获批用于SCD的辅助治疗，成为首个针对共济失调的TRH类似物。
用药方案强调“小剂量多次”的稳态维持。推荐剂量为40μg/次，每日三次口服（餐后服用可减少胃肠道刺激），需连续用药至少12周评估疗效。治疗初期可能出现轻度恶心（发生率约20%）、血压升高（收缩压升高5-10mmHg，发生率15%），多为短暂性，可通过分次服药或对症处理（如降压药）缓解。需特别注意的是，他替瑞林可能增强中枢兴奋作用，有癫痫史或焦虑障碍患者需谨慎，避免与单胺氧化酶抑制剂联用（可能诱发高血压危象）。对于肝肾功能不全者，轻中度损伤无需调整剂量，重度损伤（Child-Pugh C级或CrCl＜30mL/min）需减量至20μg/次。
安全性管理聚焦“神经调节相关反应”与长期耐受性。除胃肠道和血压波动外，常见不良反应包括头痛（10%）、失眠（8%），与TRH的中枢兴奋效应相关，通常随用药时间延长逐渐耐受。长期用药（＞1年）数据显示，未观察到明显蓄积毒性，但需定期监测甲状腺功能（TRH可能刺激TSH分泌，罕见甲亢病例）。动物实验提示其可能影响胎儿发育，育龄期患者需严格避孕（治疗期间及停药后1个月）。
当前研究正探索他替瑞林在更广泛神经疾病中的应用。在帕金森病伴共济失调患者中，Ⅱ期试验显示其可减少左旋多巴用量15%且改善运动协调性；在创伤性脑损伤后平衡障碍中，早期探索性研究也观察到类似疗效。联合治疗策略如与利鲁唑（神经保护剂）联用，期望通过“递质调节+抗凋亡”协同延缓SCD进展。生物标志物研究聚焦于TRHR基因多态性（如rs10877969）与疗效的关联，试图筛选更可能获益人群。
他替瑞林的价值不仅在于为SCD患者提供了症状改善的可能，更验证了“优化内源性神经肽”这一研发思路——通过延长天然分子的半衰期与作用时间，在不引入全新靶点的前提下实现精准干预。对于神经退行性疾病，这种“温和调节”模式或许比激进的受体激动/拮抗更接近生理状态，为未来开发更多“类内源性”神经调节药物提供了范本。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
