KMT2A重排（KMT2A-r）白血病是一类由KMT2A基因与其他伙伴基因融合驱动的恶性血液肿瘤，常见于婴幼儿急性髓系白血病（AML）和继发性AML，占儿童AML的约70%、成人治疗相关AML的10%。这类患者对传统化疗反应差、复发率极高，5年生存率不足30%。KMT2A融合蛋白通过异常招募menin蛋白，激活HOXA、MEIS1等癌基因转录，驱动白血病细胞增殖。瑞维美尼（通用名revumenib，商品名Revuforj）作为首个靶向menin-KMT2A蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂，通过“分子胶水”机制阻断这一致癌信号轴，为KMT2A-r白血病提供了颠覆性治疗选择。

　　KMT2A重排形成的融合蛋白（如KMT2A-MLLT3、KMT2A-AFDN）本身缺乏传统小分子抑制剂可结合的“口袋”结构，但其致癌功能依赖于与menin蛋白的稳定结合——menin作为支架蛋白，将KMT2A融合蛋白锚定至染色质特定区域，激活下游癌基因。这一蛋白-蛋白相互作用曾被视为“不可成药”靶点，因缺乏酶活性位点可供靶向。

　　瑞维美尼的研发突破了这一瓶颈：其分子设计模拟menin蛋白的结合界面，通过氢键网络和疏水相互作用“楔入”menin与KMT2A融合蛋白的结合缝隙，形成稳定的三元复合物，直接阻断二者的相互作用。这种“分子胶水”机制不依赖酶活性抑制，而是从空间结构上瓦解致癌信号传导，对KMT2A各类融合亚型（如MLLT3、AFDN、AF9等）均有效，且不影响野生型KMT2A的正常功能。临床前研究显示，瑞维美尼可剂量依赖性抑制KMT2A-r白血病细胞增殖，并诱导其分化为成熟血细胞。

　　瑞维美尼的获批基于两项关键Ⅰ/Ⅱ期试验（AUGMENT-101）：

　　•复发/难治KMT2A-r AML：纳入104例既往接受过至少一线治疗（包括化疗、造血干细胞移植）的复发/难治患者，接受瑞维美尼单药治疗（每日一次口服，剂量从163mg/m²逐步滴定至533mg/m²）。结果显示，客观缓解率（ORR）达63%，其中完全缓解（CR）+完全缓解伴血细胞不完全恢复（CRi）率达53%，中位缓解持续时间（DoR）为8.1个月，中位总生存期（OS）突破12个月（历史对照＜6个月）。亚组分析显示，对KMT2A-MLLT3融合（最常见亚型）患者，ORR高达71%，CR/CRi率61%。

　　•新诊断KMT2A-r AML：Ⅱ期扩展研究显示，瑞维美尼联合标准化疗（阿糖胞苷+柔红霉素）治疗新诊断患者，CR/CRi率达92%，3年无事件生存率（EFS）达58%（单纯化疗组约30%），且未增加严重毒性。

　　这些数据证实，瑞维美尼单药可有效逆转复发/难治患者的耐药，联合化疗则可显著提升新诊断患者的治愈率，成为KMT2A-r白血病的“变革性疗法”。

　　瑞维美尼采用“起始低剂量+逐步滴定”策略，以平衡疗效与毒性：

　　•剂量方案：第1周期第1-7天每日163mg/m²，第8-14天每日327mg/m²；第2周期起每日533mg/m²（体表面积≥1.5m²者固定剂量800mg），空腹或随餐服用。

　　•关键毒性管理：

　　•分化综合征：发生率约25%，表现为发热、体重增加、呼吸困难，需早期识别并予地塞米松（10mg bid）治疗，必要时暂停用药；

　　•QT间期延长：约15%患者出现QTc＞500ms，治疗前需纠正低钾/低镁血症，避免联用QT延长药物；

　　•胃肠道反应：恶心（40%）、呕吐（30%）常见，可通过止吐药（如阿瑞匹坦）预防。

　　特殊人群：轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B）无需调整剂量，重度（Child-Pugh C）禁用；肾功能不全（CrCl≥30mL/min）无需调整，终末期肾病（CrCl＜30mL/min）数据有限，需谨慎。

　　瑞维美尼耐药机制主要包括menin蛋白突变（如F9A位点突变）或KMT2A融合蛋白过表达。应对策略包括：

　　•联合表观遗传药物：与去甲基化药物（如阿扎胞苷）联用，可协同抑制HOXA基因簇表达，克服耐药；

　　•序贯二代menin抑制剂：如ziftomenib（在研）对menin F9A突变有效，可序贯使用；

　　•CAR-T细胞治疗：靶向KMT2A融合蛋白的CAR-T疗法正在研发，有望实现“靶向抑制+免疫清除”双重效应。

　　生物标志物研究聚焦“融合亚型与疗效关联”：KMT2A-MLLT3融合患者对瑞维美尼响应最佳，而KMT2A-AF10融合患者可能需更高剂量，为个体化用药提供依据。

　　瑞维美尼的问世，不仅填补了KMT2A-r白血病靶向治疗的空白，更开创了“蛋白-蛋白相互作用抑制剂”在血液肿瘤中的应用先河。其“分子胶水”机制突破了传统靶点成药性限制，为攻克更多“不可成药”靶点提供了范本。未来，随着联合方案的优化与耐药机制的破解，瑞维美尼有望推动KMT2A-r白血病从“高致死性疾病”向“可治愈疾病”转变，重塑儿童及成人白血病的精准治疗格局。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞维美尼(Revuforj/revumenib)精准阻断RET融合信号的肿瘤治疗新范式

　　更多药品详情请访问 瑞维美尼 https://www.kangbixing.com/drug/rmtn/