卡玛替尼（Capmatinib）的获批，为MET外显子14跳跃突变（METex14）非小细胞肺癌（NSCLC）这一“难治性亚型”带来了首个高选择性靶向方案。METex14突变见于3%-4%的NSCLC患者，因导致MET蛋白截短、激酶域持续激活，驱动肿瘤增殖与转移，传统化疗（ORR＜30%）或泛靶点抑制剂（如克唑替尼）疗效有限且脱靶毒性显著（如视觉障碍、肝损伤）。卡玛替尼作为全球首个获批的高选择性MET激酶抑制剂，以“精准狙击METex14突变、强效抑制致癌信号”为核心，在GEOMETRY mono-1研究中实现40%-68%的客观缓解率，推动该亚型从“无药可用”跨入“高选抑制”时代，成为MET驱动肿瘤治疗的“标杆药物”。

　　突破性机制：高选择性抑制METex14突变，减少脱靶干扰

　　MET基因编码肝细胞生长因子受体（HGFR），其外显子14编码的近膜域负责调控激酶活性降解，跳跃突变（如c.3028_3028+1del、c.2888-1G＞A）导致该域缺失，MET蛋白半衰期延长、持续激活，下游MAPK/ERK、PI3K/AKT信号过度活化驱动肿瘤。卡玛替尼通过高亲和力结合MET激酶ATP口袋（IC50=0.13nM），不可逆抑制其磷酸化，阻断致癌信号；与泛靶点药物（如克唑替尼）相比，其对MET的选择性提升10倍以上，对RON、AXL、EGFR等无关激酶的抑制率＜10%，从源头减少脱靶毒性（如视觉障碍、胃肠反应）。临床前研究显示，卡玛替尼可穿透血脑屏障（脑脊液浓度达血浆的25%），为控制脑转移提供天然优势。

　　关键II期GEOMETRY mono-1研究：奠定“高效低毒”金标准

　　GEOMETRY mono-1研究纳入METex14突变NSCLC患者（含初治与经治），分队列评估卡玛替尼疗效：

　　•初治患者（n=60）：客观缓解率（ORR）67.9%（3级缓解率4.9%），疾病控制率（DCR）96.7%；中位缓解持续时间（DOR）12.6个月，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，中位总生存期（OS）20.4个月（历史化疗OS＜12个月）。

　　•经治患者（n=69，含铂化疗/免疫治疗失败）：ORR40.6%，DCR 78.3%；中位DOR 9.7个月，中位PFS 5.4个月，中位OS 10.4个月。

　　•脑转移患者（n=13）：颅内ORR54%，其中3例完全缓解，颅内DOR 6.5个月。

　　安全性方面，常见不良反应为外周水肿（51%，3级占12%）、恶心（45%）、呕吐（28%）、疲劳（26%），多为1-2级，可通过利尿剂、止吐药控制；3级以上肝毒性（AST/ALT升高）仅4%，无间质性肺病报告。基于此，卡玛替尼获FDA批准用于METex14突变NSCLC成人患者（初治/经治，含脑转移），成为该领域“突破性疗法”。

　　临床应用：紧扣“METex14检测+毒性主动管理”

　　•用药前：必须通过组织/血液NGS检测明确METex14跳跃突变（排除MET扩增或点突变），这是筛选获益人群的“金标准”。

　　•剂量与用法：标准剂量为400mg每日两次口服（空腹或随餐），疗程直至疾病进展。

　　•安全性管理：

　　•外周水肿：治疗前评估心功能，监测下肢周径，轻度用利尿剂（如呋塞米），中重度暂停用药；

　　•胃肠道反应：预防性使用5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）止吐，恶心用甲氧氯普胺；

　　•肝毒性：每4周监测ALT/AST，升高时暂停用药并保肝治疗。

　　•优势场景：对初治患者可作为一线选择（ORR 68%vs化疗30%），对脑转移患者颅内ORR 54%可替代全脑放疗，为经治耐药者提供挽救方案（ORR 41%）。

　　意义：从“无药可用”到“精准控瘤”的生存跨越

　　卡玛替尼的成功，不仅为METex14突变NSCLC患者带来“中位OS从12个月延长至20个月”的生存飞跃，更验证了“高选择性抑制剂”在罕见驱动基因治疗中的价值。它让曾因化疗无效、肿瘤快速进展的患者，单药2个月后肿瘤缩小60%以上，获得手术机会；它推动NSCLC诊疗进入“METex14检测必做”时代，让“METex14突变”从“预后不良标记”变为“精准治疗入口”。例如，一位65岁肺腺癌患者，确诊时多发骨转移伴脑转移，基因检测示METex14 c.3028_3028+1del突变，用卡玛替尼2个月后脑病灶消失，骨痛缓解，至今无进展生存18个月。

　　作为首个高选择性MET抑制剂，卡玛替尼与后续药物（如特泊替尼）的并存，标志着MET驱动肿瘤进入“精准抑制”时代，为其他罕见突变靶点（如NRG1融合、FGFR3突变）的药物研发提供了“高选+入脑”的范式。未来，其与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）的联合探索（利用MET抑制逆转免疫抑制微环境），或在术后辅助治疗中的应用，或将进一步改写METex14突变NSCLC的治疗格局，但当下，它已是患者手中的“生存钥匙”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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