多达维普酮（商品名Modeyso，曾用研发代号ONC201）是一种口服小分子多巴胺受体D2/3（DRD2/3）拮抗剂和线粒体蛋白酶ClpP激动剂，于2025年8月获美国FDA加速批准，用于治疗1岁及以上、携带H3 K27M突变、既往治疗后进展的复发性弥漫性中线胶质瘤（DMG）成人和儿童患者。这是全球首个针对H3 K27M突变DMG的靶向单药疗法，打破了该领域长期以来缺乏有效系统治疗的僵局。

　　多达维普龙的作用机制独特，通过“双靶点”协同发挥抗肿瘤效应。一方面，作为DRD2/3拮抗剂，它抑制多巴胺受体介导的RAS/ERK和AKT/mTOR信号通路，减少肿瘤细胞增殖，同时帮助药物穿透血脑屏障。另一方面，作为ClpP激动剂，它过度激活线粒体蛋白酶ClpP，导致线粒体基质蛋白（如呼吸链复合物亚基）异常降解，引发线粒体应激、整合应激反应（ISR）和细胞凋亡。在H3 K27M突变DMG中，该突变导致H3K27me3（组蛋白抑制标记）全局缺失，而多达维普酮能够通过ClpP激活逆转这一表观遗传异常，部分恢复H3K27me3水平，选择性杀伤肿瘤细胞。

　　获批基于五项开放标签、单臂临床试验的汇总分析，共纳入50例复发性H3 K27M突变DMG患者（成人46例，儿童4例）。结果显示，按照神经肿瘤学反应评估（RANO）高级别胶质瘤标准，多达维普酮单药治疗的客观缓解率（ORR）为20%（1例完全缓解，9例部分缓解），疾病控制率（DCR）为40%。中位缓解持续时间（DoR）达11.2个月，中位总生存期（OS）为13.7个月，6个月无进展生存（PFS）率为35.1%。值得注意的是，在获得缓解的患者中，73%的缓解持续时间超过6个月，27%超过12个月。相比历史对照中复发后不足6个月的中位OS，该药显著延长了生存期。

　　推荐剂量为每周一次口服，成人固定剂量625mg，儿童按体表面积（BSA）计算：BSA 0.55–0.92 m²为275mg，BSA 0.93–1.50 m²为425mg，BSA≥1.51 m²同成人。需整片吞服，可与食物同服或空腹服用。若漏服超过48小时，应跳过该次剂量，按原计划服用下一剂。治疗需持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。剂量调整主要针对不良反应：首次减量至425mg（成人），第二次减量至275mg（成人），若仍无法耐受则永久停药。需注意，该药主要通过UGT1A1和UGT1A9代谢，与UGT强抑制剂联用需谨慎。

　　安全性方面，多达维普龙酮耐受性总体良好。最常见（≥20%）的治疗相关不良事件包括疲劳（34%）、恶心（18%）、淋巴细胞计数减少（14%）、头痛等。3级治疗相关不良事件发生率约20%，主要为疲劳（10%），未报告4级治疗相关不良事件或治疗相关死亡。与传统胶质瘤化疗（如替莫唑胺）相比，其骨髓抑制（如血小板减少、中性粒细胞减少）风险较低，但需关注潜在的QT间期延长风险（发生率<5%），建议治疗期间定期监测心电图和电解质。此外，其每周一次的给药频率显著优于每日给药的化疗方案，提高了患者依从性。

　　与放疗（目前DMG的标准治疗）相比，多达维普酮作为系统治疗可作用于全身，尤其适用于弥漫性进展或远处转移的病例。虽然放疗局部控制力强，但多达维普酮通过靶向线粒体代谢和表观遗传重塑，为复发患者提供了全新的作用机制。目前，该药正在探索与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如帕比司他）联合，以进一步增强H3K27me3恢复效果，有望成为H3 K27M突变DMG的基石疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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