英菲格拉替尼（商品名Truseltiq）是一种口服选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3抑制剂，通过可逆竞争性抑制ATP结合，于2021年5月获美国FDA加速批准，用于治疗既往接受过治疗、携带FGFR2基因融合或重排的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌成人患者。该药主要针对FGFR信号通路异常激活的肿瘤类型，尤其对部分FGFR抑制剂耐药突变有效，为经治胆管癌患者提供了新的精准治疗选择。
英菲格拉替尼的作用机制针对FGFR2融合驱动的胆管癌。FGFR2基因融合（如FGFR2-BICC1、FGFR2-TACC3）会导致激酶持续激活，驱动肿瘤增殖、存活和转移。英菲格拉替尼通过竞争性结合FGFR1-3的ATP结合口袋，抑制其自磷酸化及下游MAPK和STAT信号通路，诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡。其对FGFR1/2/3的抑制活性（IC50）分别为1.1 nM、1.8 nM和2.5 nM，选择性远高于FGFR4（IC50约130 nM）和VEGFR2（IC50约180 nM），避免了抗血管生成相关的脱靶毒性（如高血压、蛋白尿）。临床前研究显示，该药对FGFR2 gatekeeper突变（如V565F）仍保留部分抑制活性，为一代FGFR抑制剂耐药患者提供了“再挑战”机会。
在关键II期CBGJ398X2204研究中，英菲格拉替尼在FGFR2融合/重排阳性、既往至少一线治疗失败的胆管癌患者中展现出显著疗效。研究纳入108例患者，接受125mg每日一次口服治疗（服药21天，停药7天）。结果显示，经独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）为23%，其中部分缓解（PR）率为23%，疾病控制率（DCR）为84%；中位缓解持续时间（DoR）为5.0个月，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为12.2个月。亚组分析表明，疗效在FGFR2融合类型（BICC1、TACC3等）和既往治疗线数（1线vs 2线）中无显著差异。相比历史对照中二线化疗（如FOLFIRI）约6-7个月的OS数据，英菲格拉替尼将生存期延长了近一倍。
英菲格拉替尼的推荐剂量为125mg每日一次口服，整片吞服，需在空腹状态下服用（餐前1小时或餐后2小时）。治疗采用“服3周停1周”的周期方案，以降低累积毒性。若出现≥3级不良反应，需进行剂量调整：首次减量至100mg/日，第二次减量至75mg/日，若仍无法耐受则永久停药。漏服超过6小时应跳过该次剂量，按时服用下一剂。需特别注意的是，该药主要通过CYP3A4代谢，应避免与强效CYP3A4抑制剂（如伏立康唑）或诱导剂（如苯妥英）联用，以免影响血药浓度。对于轻度至中度肝损伤患者无需调整剂量，重度肝损伤患者数据有限，需谨慎使用。
安全性方面，英菲格拉替尼最常见（≥20%）的任意级别不良反应包括高磷血症（77%）、口干（42%）、疲劳（36%）、便秘（35%）、腹泻（34%）、指甲毒性（34%）、脱发（32%）、关节痛（30%）等。高磷血症是其靶点抑制的类效应，通常可通过饮食调整或磷酸盐结合剂管理，但需警惕严重高磷血症导致的软组织矿化、血管钙化风险，建议治疗期间每周监测血磷水平。眼部毒性（如视网膜色素上皮脱离）发生率约5%，虽低于同类药物培米替尼（约15%），但仍需在治疗前及治疗期间每2-3个月进行眼科检查。此外，胚胎-胎儿毒性风险明确，育龄期患者需在治疗期间及末次给药后1个月内采取有效避孕措施。
与同类药物（如福巴替尼）相比，英菲格拉替尼的核心优势在于其可逆结合机制带来的安全性优势。福巴替尼作为不可逆抑制剂，虽抑制强度更高，但指甲毒性（如甲剥离）和脱发发生率更高；英菲格拉替尼的“服3周停1周”方案可有效降低高磷血症和眼部毒性的累积风险，患者耐受性更好。此外，英菲格拉替尼对部分FGFR2 gatekeeper突变（如V565F）的抑制活性，使其成为培米替尼治疗失败后的潜在选择。目前，该药正在探索与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合用于一线治疗，早期数据显示ORR可提升至35%，有望进一步前移治疗战线。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
