托沃拉非尼由美国Day One Biopharmaceuticals公司研发，2024年4月22日FDA加速批准Ojemda用于治疗6个月及以上年龄携带BRAF融合或重排，或者BRAF V600突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者。随着FDA的加速批准，Ojemda成为首款也是唯一一款用于携带BRAF融合或重排或者BRAF V600变异的复发或难治性儿科低级胶质瘤患者的Ⅱ型RAF抑制剂。

　　托沃拉非尼在37℃、pH 1.2至8的水介质中溶解度≤3μg/mL。Ojemda（托沃拉非尼）片剂以100 mg剂量的口服片剂形式提供。每片含有100 mg托沃拉非尼和以下非活性成分：共聚维酮、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素和Opadry®Orange。用于口服混悬剂的Ojemda（托沃拉非尼）是一种白色至灰白色粉末，用水重悬时会产生白色混悬液。每mL托沃拉非尼混悬液含有25 mg托沃拉非尼和以下非活性成分：人造草莓香料、胶态二氧化硅、共聚维酮、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、二甲基硅油、十二烷基硫酸钠和三氯蔗糖。

　　RAS蛋白是一种位于细胞膜内侧与GTP结合的球蛋白，包含KRAS，HRAS以及NRAS三种成员，RAS-GTP活化态和RAS-GDP非活化态间的循环转变作为分子开关控制着下游信号通路，且各类RAS蛋白有共同的活化机制和下游信号通路。约30%的人类肿瘤携带RAS突变，RAS突变通过激活下游RAF-MEK-ERK（MAPK）通路调控肿瘤细胞的增殖、存活、分化、转移等。除了直接靶向抑制RAS外，通过抑制突变RAS上游和下游的关键相关靶点来间接靶向抑制RAS信号传导同样是一种重要的策略。RAF激酶不仅在介导MAPK通路的信号转导过程中发挥重要作用，也在RAS突变型肿瘤的耐药过程中发挥着关键作用，是分子靶向治疗的重要靶点。RAF的三种亚型（ARAF、BRAF和CRAF/RAF1）在激酶活性、调节机制和功能作用方面表现出不同的特征，其中BRAF在激活下游ERK信号传导方面表现出最高的激酶活性。大约8%的肿瘤携带BRAF突变，BRAF基因的突变在V600基序内占主导地位，占总突变的98.4%，而非V600基序内的突变仅占总突变的1.6%。根据突变激酶活性的特征及其对RAS和RAF二聚化的依赖性，可以将BRAF突变分为三种类型。

　　托沃拉非尼是突变型BRAF V600E、野生型BRAF和CRAF激酶的II型RAF激酶抑制剂，能够很好的抑制RAF二聚体。RAF激酶的DFG基序是一个保守的三残基片段(Asp-Phe-Gly)，位于激酶活化环的N端。II型抑制剂结合（或诱导）由DFG片段的曲轴状翻转产生的构象，该翻转将苯丙氨酸残基重新定位到ATP位点。具有II型结合模式的抑制剂从ATP位点延伸到在DFG苯丙氨酸空出的位点插入疏水基团。托沃拉非尼在含有BRAF V600E和V600D突变的培养细胞和异种移植肿瘤模型以及含有BRAF融合的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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