在靶向治疗的设计哲学中，一直存在两种路径之争：选择性抑制剂：一把钥匙开一把锁，精准打击特定突变亚型。泛靶点抑制剂：一把钥匙开所有锁，覆盖更广的突变谱。KRAS G12C抑制剂（Sotorasib、Adagrasib）是选择性路径的成功范例——它们精准锁定G12C，疗效明确，但覆盖面窄。而在G12V占比高达30%的胰腺癌中，选择性路径面临一个现实困境：如果为每个亚型各开发一把"钥匙"，开发周期漫长，患者等待时间过长。RMC-6236（Daraxonrasib）选择的是另一条路：泛RAS(ON)多选择性抑制剂——一把钥匙，覆盖所有RAS突变亚型。

　　RMC-6236能够覆盖所有RAS突变亚型，并非因为它"不讲究"精度，而是因为它利用了RAS突变的一个共性特征：所有致病性RAS突变都导致ON态占比显著升高。无论G12V、G12D、G12C、G12A、G12S还是G12R，它们的共同终点都是——RAS(ON)信号过度输出。RMC-6236的三元复合物策略正是靶向这个共性终点：RMC-6236与CypA结合。RMC-6236-CypA识别RAS(ON)（不区分突变亚型）。三元复合物形成，空间位阻阻断RAS(ON)与效应子的交互。不同RAS突变亚型在ON态的结构界面高度保守。这意味着，CypA的空间位阻效应对所有亚型的ON态都能产生阻断,不需要为每个亚型设计不同的结合口袋。这就是"一把钥匙开所有锁"的分子基础：锁的结构不同（突变亚型不同），但锁芯的机制相同（ON态信号输出）。

　　RMC-6236的泛RAS策略并非停留在理论层面。RASolute 302 III期临床试验在二线胰腺癌中的数据，为这一策略提供了强有力的临床验证：指标RMC-6236组对照组HR/差异,中位总生存期(mOS)13.2个月6.7个月HR=0.45,客观缓解率(ORR)35%,疾病控制率(DCR)>85%,HR=0.45意味着RMC-6236将死亡风险降低了55%。这一数据在二线胰腺癌,一个历来疗效极差的领域,中尤为引人注目。更关键的是，这些数据是在包含多种RAS突变亚型（包括G12V、G12D等）的患者群体中获得的，无需按亚型筛选。这直接验证了泛RAS策略的临床可行性：不必区分突变类型，一把钥匙确实能开所有锁。该研究结果登顶NEJM，并在ASCO 2026全体报告中亮相，标志着泛RAS(ON)抑制剂从概念走向了循证。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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