RMC-6236是一款口服非共价三元复合物（分子胶）型pan-RAS(ON)抑制剂，它先与胞内亲环素A（CypA）结合，形成的二元复合物再与GTP结合的活化态RAS（RAS·GTP）结合，在空间上阻断RAS-RAF相互作用，抑制MAPK通路输出。这种全新的作用机制，区别与传统KRas抑制剂具有以下优势：覆盖广：不依赖特定突变位点，可抑制KRAS G12D/V/R/C、G13D、NRAS/HRAS突变及WT RAS(ON)，真正覆盖<90%PDAC的RAS突变谱；作用深：直接靶向功能态RAS(ON)，部分促进GTP水解，通路抑制更彻底；耐受性好：RP2D为300mg QD口服，耐受性可控（≥3级TRAE约30%～38%，主要为皮疹、腹泻、口腔炎）。

　　RMC-6236的耐药机制到底有哪些？

　　通过对进展患者配对ctDNA/组织NGS分析，RMC-6236耐药主要不是经典KRAS G12C抑制剂那种"二次错义突变顶开药物"，而是RAS通路再激活和旁路代偿，可分为以下几类：

　　机制1：KRAS基因扩增（最常见，~33%～36%）

　　肿瘤细胞把KRAS基因拷贝数翻倍甚至更多，相当于"将原先两车道的主干道拓宽成了八车道"，RMC-6236结合CypA-RAS的量有限，无法完全压制暴增的RAS(ON)蛋白，下游信号重启，这也是PDAC中最主要的获得性耐药模式

　　机制2：MAPK通路下游/上游旁路激活（~20%～30%合计）

　　BRAF激酶失活突变→RAF二聚化：BRAF出现kinase-dead突变（如BRAF V600E-like失活型），促使CRAF/BRAF异常二聚化，绕过RAS直接激活MEK/ERK；

　　RTK再激活（EGFR/HER2/MET扩增）：RAS被抑制后，细胞代偿性上调RTK→SHP2→野生型RAS→部分恢复MAPK信号；

　　PI3K-AKT-mTOR通路激活：PIK3CA突变/PTEN丢失，~9%；

　　机制3：RAS二次点突变（少见但存在，~5%～10%）

　　主要是KRAS Y64C/D、Y71H等突变，破坏药物-CypA-RAS三元复合物中关键π-π堆积或Switch I/II相互作用，使三元复合物稳定性下降，但比KRAS G12C抑制剂的二次突变要少见。

　　机制4：细胞周期解偶联/非基因型耐药（~40%ctDNA阴性）

　　CDKN2A缺失背景下，细胞不再严格依赖RAS-MAPK驱动G1-S转换，或发生EMT（上皮-间质转化）、表观遗传重编程。ctDNA常检不出新突变，属于"功能性耐药"。同一患者可同时存在多种机制（如KRAS扩增+RTK激活），约40%患者ctDNA未见新增致癌改变，不代表无耐药，可能是组织取样偏差或转录/表观水平改变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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