BTK是B细胞增殖、活化、迁移的关键信号通路，传统共价BTK抑制剂易因C481位点突变产生耐药。匹妥布替尼为非共价可逆BTK抑制剂，可同时结合野生型BTK+C481突变型BTK，有效克服耐药问题。通过强效抑制BTK激酶活性，阻断B细胞活化信号、抑制CD69表达、阻滞恶性B细胞增殖，在野生型及C481S突变模型中均展现出剂量依赖性抗肿瘤活性，是耐药后关键的挽救治疗方案。匹妥布替尼是一款新型非共价可逆BTK抑制剂，专为克服传统共价BTK抑制剂耐药而研发，是复发难治性淋巴瘤、白血病的重要后线治疗药物。匹妥布替尼为激酶抑制剂，主要用于成人复发难治性B细胞恶性肿瘤，具体获批适应症如下：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）：既往接受过至少两种全身治疗（含BTK抑制剂）的成年患者。复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）：既往接受过共价BTK抑制剂治疗失败的成年患者。

　　匹妥布替尼是一种高选择性、非共价（可逆）的BTK抑制剂，化学结构式见图1。匹妥布替尼与BTK结合，在ATP结合区与BTK和水分子有广泛的相互作用网络，与C481没有直接的相互作用。因此，匹妥布替尼能在低浓度下同时抑制野生型（WT）和C481突变型BTK。此外，与cBTKi有所区别的是，匹妥布替尼还阻止了激活通路中Y551的磷酸化，将BTK稳定在封闭的非活性构象中。体外实验显示，匹妥布替尼在多种B细胞淋巴瘤细胞株中可抑制BTK信号传导和细胞增殖，在动物模型中也可显著抑制人淋巴瘤异种移植物的肿瘤生长。此外，酶谱分析显示，匹妥布替尼是一种高选择性分子，对BTK的选择性比98%的其他人类激酶高300倍以上，降低了潜在的脱靶毒性。

　　匹妥布替尼是新一代非共价（可逆）BTK抑制剂，其独特的结合方式和长半衰期使其可以克服cBTKi的耐药问题，且具有良好的耐受性，目前其在我国已获批用于既往接受过cBTKi治疗的R/R MCL患者。此外，匹妥布替尼也已分别在美国和欧洲获批用于既往接受过BTK抑制剂（包括或不包括bcl-2抑制剂）的CLL/SLL患者，我国也加入了该人群的全球Ⅲ期临床研究，有望进一步惠及我国CLL/SLL患者。此外，有多项单药或联合方案的临床试验正在进行中，探索匹妥布替尼用于初治或未经BTK抑制剂治疗的MCL/CLL的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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