非小细胞肺癌约占肺癌总发病的80%，包含腺癌、鳞癌等亚型，起源于支气管或肺泡上皮；吸烟、环境污染、遗传均为高危因素，典型表现为咳嗽、咯血、胸闷胸痛、呼吸困难。KRAS是NSCLC中高频驱动突变，其中G12C最为常见，约13%的非小细胞肺癌携带该突变。正常KRAS如同调控细胞增殖的信号开关，发生G12C突变后蛋白持续激活，下游促癌通路不断输出信号，驱动肿瘤增殖转移。长久以来KRAS被视作“不可成药”靶点，一直缺少有效的靶向药物。

　　索托拉西布（Sotorasib）的问世攻克了这一难题。作为口服小分子抑制剂，它可以和KRAS G12C突变蛋白形成不可逆共价结合，将蛋白固定在失活的GDP结合构象，切断致癌增殖信号，精准抑制肿瘤，对正常细胞影响相对更小。2021年5月28日，美国FDA加速批准本品，用于既往接受过至少一线系统治疗、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。标志性Ⅲ期CodeBreaK 200研究，对比索托拉西布与多西他赛化疗，入组人群为经过铂类化疗联合免疫治疗进展的KRAS G12C突变NSCLC。中位随访17.7个月：索托拉西布中位无进展生存期5.6个月，多西他赛组4.5个月，HR=0.66，疾病进展风险下降34%；1年无进展生存率24.8%，约为化疗组（10.1%）两倍，各亚组均可观察到获益。更早的CodeBreaK 100研究显示，本品客观缓解率36%，疾病控制率81%，部分患者缓解持续时间超过10个月。安全性层面优势明显：索托拉西布≥3级治疗相关不良事件发生率33.1%，低于多西他赛的40.4%；严重治疗相关不良事件仅10.7%，显著低于化疗组22.5%，整体耐受性更优。

　　索托拉西布开启了KRAS靶向治疗时代，打破KRAS不可成药的壁垒，为KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌后线治疗提供疗效、安全性更佳的口服靶向新选择，也推动肺癌分子检测、精准分层治疗进一步发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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