在HIV抗病毒治疗的漫长探索中，多重耐药突变与长期用药依从性始终是制约疗效的两大瓶颈，而来那帕韦钠（通用名lenacapavir，商品名Yeztugo，文中简称来那帕韦钠）的出现，以长效注射与衣壳蛋白靶向的双重特性，为这两大难题提供了突破性解决方案。作为全球首个获批的HIV衣壳抑制剂，其研发聚焦于病毒生命周期中未被充分开发的“薄弱环节”，为多重耐药HIV感染患者及暴露前预防（PrEP）人群开辟了精准干预新路径。

　　与传统靶向逆转录酶或蛋白酶的药物不同，来那帕韦钠的作用靶点直指HIV生命周期中此前未被充分开发的环节——病毒衣壳蛋白。衣壳是由数百个衣壳蛋白亚基组装而成的锥形结构，在病毒入侵宿主细胞后，需经历“拆卸-逆转录-整合-组装-释放”的动态过程，而衣壳的稳定性与功能转换是病毒复制的关键。来那帕韦钠通过高亲和力结合衣壳蛋白的N端结构域，干扰其正常组装与拆卸：在病毒进入细胞初期，它可稳定未成熟衣壳，阻止逆转录启动；在复制后期，则抑制成熟衣壳形成，阻碍病毒颗粒释放。这种“双向干扰”机制使其对多种HIV-1突变株（包括逆转录酶、蛋白酶耐药株）保持活性，且不易诱发新突变，耐药屏障显著高于传统药物。

　　关键临床试验验证了来那帕韦钠在多重耐药HIV感染治疗中的卓越疗效。在Ⅱ期CAPELLA试验中，纳入72例既往接受至少三种抗逆转录病毒疗法均失败的成人患者（HIV RNA载量大于每毫升1000拷贝），随机接受来那帕韦钠联合优化背景疗法或安慰剂联合优化背景疗法。结果显示，第14天时，来那帕韦钠组94%患者病毒载量较基线下降超过0.5 log₁₀，显著高于安慰剂组的仅6%；第26周时，80%患者达到病毒学抑制（HIV RNA小于每毫升50拷贝）。Ⅲ期试验进一步证实，联合方案治疗48周时，病毒学失败率低于2%，且对合并中枢神经系统感染的难治患者仍有效。在暴露前预防领域，Ⅱ期PURPOSE 1试验显示，女性参与者接受每6个月注射一次来那帕韦钠，预防HIV感染的有效性达100%，显著优于口服PrEP（有效性约90%）。

　　相较于现有口服抗逆转录病毒疗法，来那帕韦钠的长效优势重塑了HIV治疗与预防的实践模式。传统口服药需每日定时服用，漏服率高达15%至30%，易导致耐药；而来那帕韦钠通过皮下注射给药，每6个月一次，极大减轻了患者用药负担，尤其适合依从性差或需长期治疗的人群。在PrEP场景中，其长效特性避免了口服药每日服用的尴尬，提高了高危人群（如男男性行为者、注射吸毒者）的接受度。此外，其对多重耐药株的高效抑制，填补了传统药物失效后的治疗空白，使曾被认为“无药可治”的患者重获生机。

　　安全性特征反映其作用靶点与长效注射给药方式的综合影响。来那帕韦钠的常见不良反应以轻中度为主，注射部位反应（如疼痛、红肿、结节）发生率约60%，多为短暂性，可通过轮换注射部位缓解；胃肠道反应（恶心、腹泻）发生率约20%，与剂量相关。与其他药物相互作用需关注：其经UGT1A1酶代谢，与强效抑制剂（如阿扎那韦）联用可能升高血药浓度，与诱导剂（如利福平）联用则可能降低疗效，需避免合用。严重不良反应罕见，包括过敏反应（发生率小于1%）和肝酶升高（多为可逆性）。整体而言，其安全性谱优于传统蛋白酶抑制剂，更适合长期用药。

　　用药方案的核心在于长效给药与个体化背景疗法优化。治疗多重耐药HIV感染时，推荐剂量为每6个月皮下注射300毫克（单次注射），注射部位为腹部皮下组织，需由医护人员操作；同时必须联合至少一种其他抗逆转录病毒药物（如整合酶抑制剂多替拉韦）。暴露前预防时，剂量相同，每6个月注射一次，适用于HIV阴性且高风险人群。肝肾功能不全者无需调整剂量，但重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者需谨慎评估；治疗期间需定期监测HIV RNA载量与CD4⁺T细胞计数，评估疗效。

　　特殊人群用药需基于药代动力学特征与疾病状态个体化评估。孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性），仅在危及生命的耐药感染且无替代方案时考虑；儿童患者（年龄大于12岁且体重大于35公斤）数据有限，需严格遵循获益风险评估。老年患者（年龄大于65岁）无需常规减量，但需加强注射部位反应监测。对于合并精神疾病（如抑郁症）的患者，需关注注射可能引发的焦虑情绪，提供必要的心理支持。

　　未来研究方向聚焦扩大适应症与探索联合策略。目前，来那帕韦钠正探索用于HIV一线治疗（联合其他长效药物如卡替拉韦），目标是实现“全长效”方案；在HIV治愈领域，其与潜伏逆转剂（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联用的Ⅰ期试验已启动，试图激活并清除潜伏感染细胞。此外，其在HIV相关神经认知障碍中的潜在保护作用（通过抑制病毒进入中枢神经系统）也在评估中。生物标志物研究致力于通过衣壳蛋白突变谱预测疗效，优化患者筛选。

　　来那帕韦钠的问世，标志着HIV治疗从“每日口服”向“长效注射”、从“单一靶点”向“衣壳精准干预”的双重转型。它不仅为多重耐药HIV患者提供了高效治疗选择，更以长效PrEP革新了暴露前预防的实践，推动HIV管理向“慢性病精准防控”模式迈进。其“靶向衣壳+长效给药”的创新范式，也为其他RNA病毒的靶向治疗提供了可借鉴的思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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