瑞司美替罗作为全球首个获批用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂，其研发标志着代谢性肝病从“对症减重”向“靶向调节肝脏代谢”的精准治疗转型。NASH作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展期，以肝细胞脂肪变性、炎症浸润及肝纤维化为特征，全球患病率超5%，约20%患者会进展为肝硬化甚至肝癌，而传统治疗（如生活方式干预、维生素E）疗效有限，瑞司美替罗的出现为这一“沉默的流行病”提供了首个机制性干预方案。
瑞司美替罗的核心价值在于对NASH病理的多环节精准调控。THR-β主要表达于肝脏，通过结合甲状腺激素反应元件调节脂代谢、线粒体功能及炎症通路：激活THR-β可促进脂肪酸β氧化、抑制脂肪合成（如降低SREBP-1c表达），减少肝内脂质沉积；同时增强肝脏抗氧化能力（上调Nrf2通路）、抑制星状细胞活化（下调TGF-β信号），延缓纤维化进展；还能改善胰岛素抵抗（增强GLUT4转位），间接减轻全身代谢紊乱。与早期非选择性甲状腺激素受体激动剂（如奥贝胆酸）不同，瑞司美替罗对THR-β的选择性是THR-α的28倍，显著降低了对心脏（心率加快）和骨骼（骨密度下降）的脱靶效应，为长期用药奠定基础。
临床证据来自Ⅲ期MAESTRO-NASH试验，这是首个证实NASH治疗药物可实现肝纤维化逆转的注册研究。该试验纳入966例经肝活检确认的NASH患者（伴中度至重度纤维化，F2-F3期），随机接受瑞司美替罗80mg/d、100mg/d或安慰剂治疗。结果显示，治疗52周时，100mg组达到主要复合终点（NAFLD活动度评分NAS下降≥2分且纤维化无恶化，或纤维化逆转≥1期且NAS无恶化）的患者比例为30%，显著高于安慰剂组的10%；其中纤维化逆转（F2→F1或F3→F2）率达26%（安慰剂组9%），肝酶（ALT、AST）水平平均下降40%至50%。亚组分析证实，无论患者是否合并2型糖尿病（占比45%）或肥胖（BMI≥30kg/m²，占比70%），均能从治疗中获益，且高剂量组（100mg）疗效更优。基于这一数据，瑞司美替罗获美国FDA加速批准，成为首个用于NASH的靶向药物。
安全性特征体现THR-β选择性抑制的优势。常见不良反应与肝脏代谢调节相关，多为轻中度：腹泻（发生率25%）、恶心（18%）、腹痛（15%）、瘙痒（12%），通过对症处理（如止泻药、抗组胺药）可缓解。需关注血脂变化——THR-β激活可能升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），100mg组LDL-C平均升高12%，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）同步升高8%，净心血管风险未增加，治疗前及期间需监测血脂。严重不良事件罕见（<2%），无肝毒性或心血管事件增加报告。与CYP2C8强抑制剂（如吉非罗齐）联用可能升高血药浓度，需避免合用；与降糖药（如二甲双胍）联用无显著相互作用。
用药管理强调个体化剂量与监测。推荐剂量为100mg口服每日一次（空腹或随餐），治疗前需经肝活检确认NASH伴F2-F3期纤维化，治疗48周时复查肝活检评估疗效。轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整剂量，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）患者无需调整。孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性），育龄期患者需严格避孕。治疗期间需每12周监测肝酶、血脂及血糖，评估代谢改善情况。
未来探索聚焦联合策略与适应症拓展。瑞司美替罗与SGLT2抑制剂（如恩格列净）联用的Ⅱ期试验显示，对合并2型糖尿病的NASH患者，NAS改善率提升至45%，纤维化逆转率达32%，协同改善糖脂代谢。在NAFLD早期（F0-F1期）患者中，Ⅱ期研究观察到肝脂肪含量下降50%，有望前移至预防阶段。此外，其在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中的探索性研究显示胆汁酸谱改善，提示跨代谢性肝病的应用潜力。生物标志物研究通过血清Pro-C3（纤维化标志物）动态监测疗效，替代重复肝活检。
瑞司美替罗的问世，不仅为NASH患者提供了首个可逆转纤维化的靶向药，更验证了“肝脏选择性核受体激动”在代谢性肝病中的可行性。其THR-β选择性设计突破了传统药物的毒性瓶颈，推动NASH治疗从“延缓进展”迈向“逆转病理”。作为代谢精准干预的里程碑，它为肥胖、糖尿病等共病患者的综合管理提供了新工具，也为后续THR-β激动剂（如VK2809）的研发树立了标杆，最终目标是将NASH这一“隐形杀手”纳入慢性病可控范畴。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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